吴挺超，何进德，岳仁宋，何茗苠，吴绍祺
（1.成都市第二人民医院 成都 610011；
2.眉山市彭山区中医医院 眉山 620800；
3.成都中医药大学附属医院成都 610072；
4.宁夏医科大学中医学院 银川 750004）
2019年国际糖尿病联盟（IDF）发布的第九版糖尿病地图显示，全球20-79岁的成年人中约有4.63亿糖尿病患者，发病比例占到该年龄组人群的9.3%[1]。糖尿病肾病（Diabetic kidney disease，DKD）定义为糖尿病引起的慢性肾脏疾病，也是最常见的糖尿病微血管并发症之一，相关流行病学调查数据[2]提示20%-40%的糖尿病患者存在有DKD。现阶段DKD已经成为了终末期肾病（End-stage renal disease，ESRD）的首要原因[3-4]，约有50%的DKD患者最终会发展为ESRD[5]。DKD的发病机制复杂，目前认为与胰岛素抵抗、氧化应激、慢性炎症、肾脏血流动力学的改变以及肾素-血管紧张素-醛固酮系统的过度激活均有关联[6-7]。现阶段现代医学对DKD的治疗主要包括了降低心血管风险、控制血糖及血压等基础干预措施，缺乏有效遏制病情进展的治疗药物，而中医药在DKD的治疗上具有独特的优势和特色。
芪明颗粒（成分包括黄芪、地黄、枸杞子、决明子、葛根、茺蔚子、蒲黄和水蛭）是我国首个被国家食品药品监督管理局批准用于治疗糖尿病视网膜病变（Diabetic retinopathy，DR）的中成药。相关的临床研究和荟萃分析表明，该药能够有效改善DR患者的视网膜血液循环，减轻缺血损伤和黄斑水肿，并在《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》中被推荐用于DR的治疗[8]。异病同治是中医学诊治疾病的重要特色，基于芪明颗粒益气生津、滋养肝肾的功效，近年来该药也被不少学者用于DKD的治疗。本研究旨在用系统评价和Meta分析来评估芪明颗粒治疗DKD的有效性和安全性，以期为扩大芪明颗粒的临床应用范围提供更高级别的询证支撑。
1.1 检索策略
两名研究员分别检索以下中英文数据库：中国知网（China National Knowledge Internet，CNKI）、维普数据 库（VIP Information Chinese Periodical Service Platform，VIP）、中国生物医学文献数据库（Chinese Biomedicine Literature Database，CBM）、万方数据知识服务平台（Wanfang Data Knowledge Service Platform，WANGFANG）、中国临床试验注册中心（Chinese Clinical Trial Registry，ChiCTR）、PubMed数 据 库 、Embase数据库和Cochrane图书馆，检索的时间范围为各数据库建库起至2021年8月。中文数据库以主题词和题名/关键词结合的方式进行检索，检索词包括“芪明颗粒”、“糖尿病肾病”、“糖尿病肾脏疾病”、“糖尿病性肾病”。英文数据库以主题词结合自由词的方式进行检索，检索词包括“qiming granule”、“qi-ming granule”、“qiming keli”、“qiming”、“Diabetic Kidney Disease”、“Diabetic Kidney Diseases”、“Kidney Disease,Diabetic”、“Kidney Diseases, Diabetic”、“Diabetic Nephropathy”、“Nephropathies,Diabetic”、“Nephropathy,Diabetic”、“Diabetic Glomerulosclerosis”、“Glomerulosclerosis,Diabetic”。文献语种限定为中文或英文。
1.2 文献筛选标准
纳入标准：①研究对象：受试者均符合DKD诊断标准[9]；
②干预措施：对照组予以控制血糖、血压、血脂等常规综合治疗，试验组在对照组干预方案基础上加用芪明颗粒治疗；
③结局指标：包含以下至少一项：尿白蛋白排泄率（Urinary albumin excretion rate，UAER）、24 h尿微量白蛋白定量（24-hour urine microalbumin，24 hUMA）、血肌酐（Serum creatinine，SCR）、尿素氮（Blood urea nitrogen，BUN）、血 β2-微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）、24 h尿量、水肿评分、糖化血红蛋白（Glycated hemoglobin A1c，HbA1c）、空腹血浆葡萄糖（Fasting plasma glucose，FPG）、餐后2 h血浆葡萄糖（2-hour postprandial blood glucose，2 hPG）、甘油三酯（Total triglyceride，TG）、胆固醇（Total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白胆固醇（High-density lipoproteincholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（Lowdensity lipoprotein-cholesterol，LDL-C）；
④研究设计：随机对照试验（Randomized controlled trial，RCT）。
排除标准：①动物实验；
②重复报道的研究；
③试验组干预措施除芪明颗粒外还加用了其他中药制剂；
④尚未发表的注册试验方案，且其研究数据无法获取。
1.3 数据提取
采用EndNote X9软件对检索到的文献进行管理。两名研究员独立根据纳入和排除标准独立对文献进行筛选，如遇分歧则交由通讯作者进行裁决。删除重复文献后首先根据标题及摘要进行初筛，排除无关文献，接着通过阅读全文进行复筛，以确定纳入分析的研究。建立Excel表格对资料进行提取，采集的数据主要包括：第一作者、文献发表年份、样本量、干预措施、给药剂量、干预疗程、结局指标（平均值和标准差）及不良反应报告等。
1.4 文献质量评价
两名研究员独立依据Cochrane风险偏倚评估工具[10]对纳入研究的质量进行评估，分歧交由通讯作者裁决。评估内容包含七大偏倚：①随机序列的产生；
②分配隐藏；
③对实验员和受试者实施盲法；
④对结局评估者实施盲法；
⑤结果数据不完整；
⑥选择性报告；
⑦其他偏倚。采用RevMan 5.3软件绘制文献质量评价图。
1.5 数据统计与分析
RevMan 5.3软件用于对结局数据进行Meta分析。本研究所有纳入的结局指标均为连续变量，以I2和CochraneQ检验来评估纳入研究的异质性，I2≤ 50%且PQ检验＞0.1提示组间异质性无统计学差异，通过固定效应模型进行效应量合并，若I2＞50%且PQ检验＜0.1则采用随机效应模型进行效应量合并。合并效应量以均数差（Mean difference，MD）/标准化均数差（Standardized mean difference，SMD）及 95% 置信区间（Confidence interval，CI）表示，P＜0.05视为差异有统计学意义。基于疗程时间对主要结局指标（UAER、24 hUMA、SCR和BUN）进行亚组分析。若某结局指标纳入的文献 ＞10篇，则通过绘制漏斗图以评估发表偏倚。基于逐个排除研究的方法进行敏感性分析，以判断Meta合并结果的稳健性。最后通过GRADE系统[11]对各结局指标的总体质量进行评价。
2.1 纳入研究的基本特征
本研究共检索到文献110篇，依据纳入及排除标准进行筛选后，共有11项研究最终被纳入分析，文献筛选的详细流程见图1。纳入文献的发表时间区间在2013-2020年，均为中文文献，总样本量1141例，其中受试组574例，对照组567例，绝大部分研究采用的芪明颗粒剂量为4.5 g tid，疗程区间为2周-6个月，所有纳入研究的组间基线资料均可比，详见表1。
2.2 纳入文献的质量评价
在纳入的11个研究中，有5个研究[13,17-18,20,22]报告采用了随机数字表法产生随机序列，其余研究仅提及随机，并未描述具体的随机实施方法。所有研究均未报告随机分配方案的隐藏情况，也未提及对受试者、研究人员或结局评估人员设盲。11个研究均无脱离病例，并且全部报告了预先设定的结局指标，所有研究均无法判断是否存在其他偏倚风险。详细的偏倚风险评估情况见图2。
2.3 Meta分析
2.3.1 主要结局指标
（1）尿白蛋白排泄率
图1 文献筛选流程图
表1 纳入研究的基本特征
纳入的文献中共有5个研究[15-16,18,21-22]纳入了UAER作为结局指标，异质性检验提示各研究间异质性较大（P＜0.00001，I2=99%），采用随机效应模型进行效应量合并，结果提示在降低UAER方面试验组要优于 对 照 组 [MD=-28.65 μg·min-1，95%CI(-50.75，-6.55)，P=0.01]，见图3。基于疗程进行的亚组分析未能降低研究间的异质性，亚组分析结果详见表2。
（2）24 h尿微量白蛋白定量
有2个研究[19-20]纳入24 h UMA作为结局指标，异质性检验提示Q检验P=0.03＞0.1但I2检验=78%＞50%，考虑纳入研究较少导致Q检验的检验效能降低，此时I2统计量更为稳健可靠，仍然采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示在降低24 h UMA上试验组要优于对照组[MD=-47.67 mg，95%CI(-75.18，-20.16)，P=0.0007]，见图4。由于在该项指标上研究数量的局限，亚组分析未能展开。
（3）血肌酐
共有7个研究[12,14,16-19,22]以SCR作为结局指标，各研究间异质性存在统计学差异（P＜0.00001，I2=91%），以随机效应模型合并效应量，统计结果提示试验组在降低 SCR 的疗效上要优于对照组[MD=-18.16 μmol·L-1，95%CI(-26.01，-10.30)，P＜0.00001]，见图 5。亚组分析结果详见表2，在2周至1个月疗程的亚组中，试验组与对照组在降低SCR上没有统计学差异。
（4）尿素氮
图2 纳入研究的方法学质量
图3 UAER组间比较森林图
共4个研究[12,14,18-19]纳入BUN作为结局指标，各研究间异质性有统计学差异（P=0.0008，I2=82%），以随机效应模型合并效应量，结果显示试验组在降低BUN的疗效方面要优于对照组[MD=-1.72 mmol·L-1，95%CI(-2.16，-1.28)，P＜0.00001]，见图 6。由于在该项指标上研究数量的局限，亚组分析未能展开。
2.3.2 次要结局指标
（1）血β2-微球蛋白
血β2-MG被3个研究纳入作为结局指标，各研究异质性较大，以随机效应模型进行统计分析，显示在降低血β2-MG方面试验组要优于对照组（P＜0.05），详见表3。
（2）24 h尿量
24 h尿量被2个研究纳为结局指标，研究间异质性无统计学差异，以固定效应模型合并效应量，显示在增加尿量上试验组优于对照组（P＜0.05），见表3。
（3）水肿评分
水肿评分被2个研究纳为结局指标，该两篇文献均依据尼莫地平法评估受试者的水肿情况，且评分细则一致（1分：水肿局限在足踝以下；
2分：胫前水肿，按之未没指；
3分：胫前凹陷性水肿，按之没指；
4分：四肢均出现水肿；
5分：合并浆膜腔积液）。因研究间异质性较大，选择随机效应模型进行统计，显示试验组的水肿评分改善要优于对照组（P＜0.05），见表3。
（4）糖脂代谢指标
纳入各糖脂代谢指标的研究异质性均较大，全部选择随机效应模型进行效应量汇总，结果提示在降低FPG、TC、TG和LDL-C上试验组优于对照组（P＜0.05），但在改善2hPG、HbA1c和HDL-C上，组间差异无统计学意义（P＞0.05），详见表3。
表2 主要结局指标的亚组分析
图4 24 hUMA组间比较森林图
图5 SCR组间比较森林图
图6 BUN组间比较森林图
表3 β2-MG、24 h尿量、水肿评分和糖脂代谢指标组间比较汇总表
表4 GRADE证据质量评价表
2.4 不良反应
本研究纳入的文献中仅有2篇研究提及不良反应的发生情况。其中1篇研究[13]报道所有受试者治疗前后三大常规、肝肾功能及心电图等安全性指标均无明显异常，但试验组有2例患者出现腹泻，停药1周后自行缓解。另1篇研究[22]报道疗程期间试验组出现头痛症状2例，恶心1例，对照组出现头痛1例，恶心1例，且所有出现不良反应的患者均自行缓解，组间不良反应发生率无统计学差异。
2.5 发表偏倚分析
由于漏斗图仅适用于研究数量大于10篇的情况，本研究纳入研究数量最多的结局指标为SCR、FPG、TC和TG，其研究数量仅有7篇，故无法应用漏斗图来评估发表偏倚。
2.6 敏感性分析
鉴于纳入的11篇研究的方法学质量均不高，故针对各结局指标依次去除各个研究的数据后重新进行Meta分析，结果显示各指标Meta分析结果较前无显著差异，提示本研究得到的结果较为稳健。
2.7 结局指标的GRADE评价
GRADE系统将将证据质量分为4个级别：高质量证据、中质量证据、低质量证据和极低质量证据。各结局指标的详细评价结果见表4，所有指标的评价结果均为低级或极低级质量证据。
本研究的Meta分析结果显示，与单纯的常规西医治疗相比，在常规治疗的基础上联用芪明颗粒能够有效改善DKD患者的UAER、24 hUMA、SCR、BUN、血β2-MG、24 h尿量、水肿评分、FPG、TC、TG和LDL-C，但在2 hPG、HbA1c和HDL-C这三个结局指标上，加用芪明颗粒对比单纯常规治疗并无优势。芪明颗粒的成分包括了黄芪、地黄、枸杞子、决明子、葛根、茺蔚子、蒲黄和水蛭，从药物组成来看，该成药尤适用于气阴两虚夹瘀证候的患者。而气阴两虚主证及血瘀兼证恰好是DKD及DR的重要辨证分型[23-24]，消渴病日久，肝肾阴虚，阴损耗气，肾气亏损，固摄开阖失司，则尿少水肿。气虚推动血行无力，加之阴液亏损，脉道不充，血行更加涩滞，形成血瘀兼证，肾络瘀阻，易致蛋白精微渗漏。肝肾亏虚，目失濡养，加之瘀阻目络，则见视物模糊、黄斑水肿等。基于相同证候可予以大致相同方药来治疗的异病同治思想，学者们将芪明颗粒拓展用于DKD的治疗并取得了一定的临床疗效。DKD与DR同属于糖尿病微血管并发症，在临床上两者常伴随出现，并且互为危险因素，高糖微环境介导的多元醇途径激活、晚期糖基化终末产物的累积、蛋白激酶C关联辅助因子二酰甘油的增加，均是两者的共通病理基础[25]。之前已有学者通过荟萃分析对芪明颗粒治疗DR[26]疗效进行了评估，但尚未有该药用于治疗DKD的系统评价和Meta分析报道。本研究首次通过更高询证级别的Meta分析评估了芪明颗粒治疗DKD的临床疗效，提示其能够改善患者的相关肾功能指标及糖脂代谢指标。目前针对芪明颗粒全方治疗DKD疗效机制的探索研究极少，赵建红等[27]的研究显示芪明颗粒保护DKD模型大鼠肾脏的机制可能与其能够降低大鼠肾组织WT1、AngⅡ和ET-1蛋白的表达有关。关于芪明颗粒成分单药的疗效机制研究则有较多报道，以黄芪为例，目前认为其主要活性成分能够通过抗炎、调节内质网应激及减少足细胞凋亡等途径发挥对DKD的治疗作用[28]。随着未来芪明颗粒治疗DKD的询证证据不断增多，相信关于其全方的疗效机制探索亦会逐渐跟上步伐。
由于纳入的大多数文献并未对不良反应的发生情况进行报道，因此本研究尚不能就芪明颗粒干预DKD患者的安全性和耐受性得出结论。在周晓慧等[22]的研究中报告有受试者在疗程期间出现了头痛及恶心的症状，考虑该项研究联用了利拉鲁肽注射液，而头痛与恶心是利拉鲁肽的常见不良反应[29]，故考虑不良事件为利拉鲁肽所引起。
多数结局指标纳入的研究其异质性较大，考虑可能与临床异质性及方法学异质性相关。所有纳入研究中有1篇研究采用的芪明颗粒日剂量为10 g tid，其余研究均以药品说明书推荐的4.5 g tid进行干预，不同的研究间疗程也存在差异（2周-6个月），因此异质性的产生可能与干预剂量及疗程相关。虽然本研究基于疗程时间对主要结局指标进行了亚组分析，但各亚组研究间仍存在显著的异质性。由于符合筛选标准的文献较少，不同的结局指标纳入的研究极为有限，难以基于更多变量进行亚组分析以评估异质性的来源。考虑到纳入文献的方法学质量均较低，不少研究并未报告具体的随机实施方法、分配隐藏及设盲情况，因此方法学异质性也可能存在。但敏感性分析结果显示各指标Meta分析结果较前无显著差异，提示本研究得到的结果还是较为稳健的。若未来有更多符合筛选标准的研究报道，将其纳入并重新进行荟萃分析与亚组分析将会是极有意义的工作。
在纳入文献较小的情况下，各类发表偏倚的检验方法均存在检验效能低下的问题，通常在研究数量大于10篇的情况下适宜采用漏斗图、Egger"s检验、Begg"s检验等检验手段来对发表偏倚进行评估，而本研究纳入文献数量最多的结局指标仅有7篇。虽然本研究较为系统全面地对所有芪明颗粒治疗DKD的随机对照研究进行了检索，鉴于所有纳入的研究均未进行临床试验注册，无法保证是否存在尚未发表的小样本量、阴性结果研究。从Meta分析的结果来看，个别结局指标被报道的数量过少，因此研究者对各疗效指标存在发表偏倚的情况也是值得怀疑的。
本研究存在一定的局限性，由于芪明颗粒用于干预DKD是一个较为新颖的研究领域，符合筛选标准的文献仅有11篇，总体受试者样本量较少，且纳入的研究方法学质量较差，这些都对本研究提供的询证证据质量造成了影响。鉴于所有纳入的文献均为中文文献，试验都在国内单位完成，本研究结果仅对中国地区的DKD患者有参考意义。其次，各研究报道的结局指标差异较大，对于评估DKD病情较为重要的肾小球滤过率、尿白蛋白/肌酐比值、血压等指标仅1篇研究有纳入，无法进行Meta分析，有待更新的研究报道后继续完善。此外，所有纳入的研究均缺乏长期随访资料，关于芪明颗粒干预DKD的远期疗效仍是不确定的。
综上所述，现有的研究证据显示，芪明颗粒联合常规治疗能够有效改善DKD患者的 UAER、24 h UMA、SCR、BUN、血 β2-MG、24 h尿量、水肿评分、FPG、TC、TG和LDL-C指标。然而，由于现有文献在样本量以及方法学质量上的局限，为了更好地评价芪明颗粒干预DKD的有效性和安全性，需要未来有更多设计严谨的大样本、多中心随机对照试验提供证据支撑。
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