陈天奇 梁钰 樊丽** 李凯 李亮**
（1）内蒙古农业大学园艺与植物保护学院，呼和浩特 010019；
2）中国农业科学院农业质量标准与检测技术研究所，北京 100081；
3）中国农业科学院生物技术研究所，北京 100081）
DNA 是在生物系统中储存和传递遗传信息的分子。然而，DNA 纳米技术将这种分子从生物学背景中分离出来，利用碱基互补配对原则精确地组装在一起，这在控制分子自组装方面具有革命性的意义，对纳米科学和纳米技术也产生了重要的影响［1］。DNA 作为一种天然分子，在纳米尺度上结构清晰，具有显著的生物相容性、分子识别性、序列可编程性［2］和热力学稳定性［1］等特性，不仅在生物分子识别中扮演重要角色，还可以作为核酸药物在肿瘤治疗中发挥有效作用。然而，由于DNA不能穿透细胞膜，并在分子识别中表现出对光响应系统的需求，特别是其依赖光敏剂才能调节光的波长和激活过程，实现癌细胞治疗的远程调控，这种机制称为刺激-响应机制。因此，具备递送功能的纳米载体和发光性质的纳米材料已引起了研究者的广泛关注。
目前，基于DNA的复合纳米材料被广泛研制，涌现出多种可与DNA 组装的新型材料体系，如脂质体［3］、聚合物纳米结构［4］和无机纳米粒子等，这些纳米材料具有良好的生物相容性，与DNA 结合可将治疗性药物递送到肿瘤靶点［5］。作为具有发光特性的金属纳米材料，铜纳米材料不仅具有优异的荧光性质和氧化还原活性，相对金银纳米材料还更容易获得且成本低廉。与其他金属元素相比，铜是人体内所必需的微量营养元素，其应用比其他重金属纳米粒子和量子点更安全［6］。此外，上转换纳米粒子（upconversion nanoparticles，UCNPs）因光稳定性、持久的发光、深层的组织穿透能力和抑制自荧光等特点而倍受关注［7］。作为具有装载递送功能的纳米材料，金属有机框架（metalorganic frameworks，MOFs）则同时兼具金属和有机体的性质，其特殊的结构使其十分适合作为货物载体，比介孔二氧化硅具有更高的装载效率［8］。此外，由于金属和有机体的可调性，MOFs的功能也具有相应的可变性。研究表明，DNA 可通过不同的分子间作用力吸附在这些材料上［9］。这推动了DNA-金属纳米材料的发展，不仅解决了DNA进入细胞的困难，还避免了DNA 作为探针时修饰荧光分子的繁琐操作，使DNA 和金属纳米材料固有的特殊性质能同时传递到新材料，破除了单一功能的纳米材料无法满足复杂应用要求的限制。
DNA 的序列特异性和结构特异性［10］为DNA纳米结构［11］的精确控制带来了开创性的机会，例如裂解RNA 的DNAzymes 可对特定的金属离子作出反应［12］，而适配体可特异性地结合靶标［13］，一些序列还会影响DNA 与特定纳米颗粒的结合亲和力。此外，Watson-Crick碱基对、DNA的磷酸骨架以及DNA分子链上引入的巯基和氨基等功能基团，这些特殊序列和结构可使DNA 通过共价成键、静电吸引或金属磷酸盐配位作用（表1）修饰在金属纳米材料表面。由于高效药物装载能力、特定目标识别作用和刺激响应性释放功能，DNA-金属纳米材料已成为药物递送系统和分子识别系统的优选材料［14-15］。本文聚焦于近年的热门金属纳米材料，综述了DNA-金属纳米材料及其在生物传感、生物成像和药物递送方面的最新研究进展。通过系统归纳DNA 分子与铜纳米材料、UCNPs 和MOFs 的结合方式，对3种复合纳米材料进行了简要分类，为扩展新型纳米材料提供了借鉴，为疾病的早期诊断和靶向药物递送提供了多样的思路和手段。
Table 1 The interaction between DNA and metal nanomaterials表1 DNA与金属纳米材料间的作用方式总结
铜纳米颗粒（copper nanoparticles，CuNPs）通常具有与金属自身性质相关的光学特性和电学特性，同时，它的光学和电学特性也显示出对纳米颗粒尺寸的依赖性。CuNPs金属等离激元吸收频率为500～550 nm，位于可见范围内，在局部表面等离激元共振频率下，纳米颗粒的电场强度、散射和吸收特性都得到了增强［5］。这些独特性质为CuNPs的广泛应用提供了前提。自从Mokhir小组［16］利用双链DNA（double strands，dsDNA）作为支架在低浓度CuSO4下合成CuNPs，CuNPs逐渐成为金属纳米材料的热点研究对象，且金属化对dsDNA 具有高选择性。CuNPs 对dsDNA 模板的特异性使其非常适合作为一种新的荧光标记物，且CuNPs 相对金纳米粒子/银纳米簇等贵金属成本低廉，因此受到更为广泛的研究与应用。另一方面，由于铜离子的不稳定性，医学中常以Cu2+作为化学动力学疗法的试剂，在肿瘤细胞存在的情况下，它可以被过表达的谷胱甘肽有效还原为Cu+，催化内源性过氧化氢生成细胞毒性羟基自由基，这种反应称为类芬顿（Fenton-like）反应，广泛用于抗癌治疗［17］。据报道，氧化还原活性铜离子催化的类芬顿反应在动力学和能量上都比Fe2+催化的更有利，铜催化的类芬顿反应可以在弱酸性和中性介质中高效发生，其最高反应速率（1×104mol·L-1·s-1）可比Fe2+增加160倍［18］。这为Cu2+靶向肿瘤的治疗奠定了基础。
1.1 以DNA为模板的CuNPs
CuNPs作为优异的荧光纳米材料，具有良好的生物相容性，且毒性极低。它可以在5 min 内制备，比其他DNA 模板荧光金属纳米材料（如银和金纳米簇）的制备速度更快［19］。它的激发和发射波长分别为340 nm 和620 nm，具有较大的斯托克斯位移（Stokes shift）［20］，因此背景干扰低，对生物样品损伤小，且样品穿透性强，检测灵敏度高。CuNPs现已被广泛用于检测靶标分子，其检测原理为：Cu2+与DNA 模板序列形成CuNPs，通过模板序列与目标分子相互作用，从而引发CuNPs 发出荧光［21］。然而，只有相对较长的聚胸腺嘧啶（Poly-T）可以制备模板荧光CuNPs，在Poly-T 小于15个碱基时，CuNPs荧光信号极其微弱，因此，聚胸腺嘧啶的长度是有效控制CuNPs 大小及其荧光强度的关键因素［19］。
Kim等［22］研究表明，使用以DNA 为模板的CuNPs 作为探针，已成为基于荧光共振能量转移（fluorescence resonance energy transfer，FRET）的靶分子比率检测的有效策略（图1）。实验选择Cy5作为CuNPs的FRET对，当靶标序列存在时，加入抗坏血酸钠和铜离子后，CuNPs 在波长为340 nm处被激发，并通过FRET过程将其能量转移到Cy5，在660 nm 处发出Cy5 的荧光；
然而，在没有靶标序列的情况下，FRET 不会发生，因为它只在 FRET对之间的距离小于10 nm时有效。因此，在没有目标序列的情况下，只在620 nm 处观察到CuNPs的荧光。与荧光染料或量子点相比，具有独特荧光性质的CuNPs 更具成本效益，比单一波长的生物传感器抵抗环境条件变化的能力更强。结合PCR 扩增结果表明，引入CuNPs 进行比率检测与qRT-PCR 技术对小分子核糖核酸（microRNA，miRNA）的定量检测结果具有良好的一致性，这为癌症的早期诊断和治疗做出了巨大贡献，为小分子、蛋白质，甚至细胞的比率检测策略的发展奠定了基础。Wan等［23］通过dsDNA模板荧光CuNPs输出传感信号，成功构建了一种新型的纳米信标。以发夹DNA 作为纳米通道的关键部分，其组成部分包含两个CuNPs 模板序列片段，一个靶标识别片段和一个阻断片段。在室温下，靶标识别片段与阻断片段杂交，从而阻止了dsDNA 模板的形成，此时发夹DNA 上不会产生CuNPs；
当引入靶标时，靶标与识别序列的特异性结合触发了发夹DNA 的构象转化，这促成了CuNPs 模板的形成及荧光信号的读出，因此通过精确改变发夹DNA 内的识别序列，该纳米信标有望发展为检测DNA、miRNA、凝血酶和ATP 的多功能传感器，为疾病的早期诊断提供新见解。Kim 和Park［24］提出了一种新的策略，通过原位形成DNA 模板CuNPs，以高特异性染色细胞核。结果表明，在加入铜离子源和抗坏血酸作为还原剂后，细胞核中的基因组DNA 能够迅速形成高度荧光的CuNPs。与4",6-二脒基-2-苯基吲 哚（4",6-diamidino-2-phenylindole，DAPI）相比，该方法具有良好的光稳定性，同时对细胞核具有更高的特异性，且成本较低，该设计为细胞成像提供了可靠而灵敏的方法，在癌症诊断和疾病治疗方面具有广阔的应用前景。
Fig.1 CuNP-based FRET for target detection图1 基于铜纳米粒子的荧光共振能量转移用于靶标检测
1.2 配位驱动的Cu-DNAzyme
Cu2+是肿瘤治疗的优异材料，然而，将Cu2+有效递送至肿瘤细胞的简单策略却鲜有报道。目前的方法往往受到材料合成较为复杂的限制。降低合成过程的复杂性和增加灵活性的策略仍然是DNA-金属纳米材料领域的一个核心问题。DNAzyme 由于依赖其辅因子的催化性质，被认为是一种潜在的基因沉默剂，用于调节疾病相关mRNA 的表达，如敲除癌基因以治疗癌症［25］。但DNAzyme的细胞穿透能力较差，且作为单一治疗剂治疗癌症的效果并不理想。近年来，配位驱动的自组装被广泛应用于构建药物释放系统。DNAzyme 和Cu2+可通过配位相互作用共组装成单一的Cu-DNAzyme 纳米颗粒，这降低了DNA 功能纳米材料合成过程的复杂性，实现了无载体的细胞内药物递送，二者的结合为双催化肿瘤治疗提供了一种简单的策略［26］。
由于DNA 具有丰富的磷酸结合位点和氮氧原子，因此它与金属离子表现出强配位相互作用［27］。这种配位形成的新型纳米粒子合成方法非常简单和方便，将CuCl2·2H2O 水溶液和DNA 水溶液混合后剧烈旋转10 s，在95℃下培养3 h，混合液通过离心、洗涤和在去离子水中重新分散即可获得Cu-Dzy［14］。研究结果显示，不含DNA 的纳米合成不会出现球形纳米颗粒，这证实了DNA 在合成此类杂交结构中的关键作用，此外，当DNAzyme 被随机DNA 替换时，球形纳米粒子仍然存在，这表明了该方法对DNA 的普遍适用性。因此，将具有独特性质的金属结合到DNA 纳米结构中的能力为多功能纳米材料的设计提供了参考［28］。基于铜的氧化还原特性，Liu等［26］将金属酚覆盖在Cu-DNAzyme 表面，形成Cu-Dzy@TA 结构（图2a），其超高共载能力有效地将DNAzyme 和Cu2+共同递送到癌细胞中进行联合催化治疗。一方面，Cu2+通过谷胱甘肽还原为Cu+，催化内源性过氧化氢形成细胞毒性羟基自由基进行化学动力学治疗；
另一方面，DNAzyme 催化切割VEGFR2 mRNA 并激活基因沉默进行基因治疗，实现了有效的双催化肿瘤治疗（图2b）。
Fig.2 Synthesis of Cu-Dzy@TA and its application for dual-catalytic tumor therapy［26］图2 Cu-Dzy@TA的合成和在双催化肿瘤治疗中的应用［26］
在众多纳米材料中，具有发光性能的纳米材料在医学诊断和治疗中展现出独特的优势。上转换是一种非线性光学过程，与传统荧光中激发光子的能级高于发射光子的能级截然不同，在上转换过程中，发射光子的能级高于激发光子的能级，即低能激发光子转化为高能激发光子［29］。由此产生的UCNPs一般至少由3种成分组成：敏化剂离子、激活剂离子和物理化学稳定的基质，最常用的材料组成 为NaMF4∶Yb3/Ln3（M=Y 或Gd，Ln=Er 或Tm）［30］，因为Na的过渡金属卤化物具有最高的上转换效率和优异的物理化学稳定性［31］。UCNPs 能够将近红外（near Infrared，NIR）激发转换为从深紫外到近红外范围的可调短波发光，由于其独特的性质，包括深层组织穿透性［32］和自体荧光抑制以及低体内外毒性［33］，UCNPs 已引起生物传感、生物成像和治疗学等领域研究人员的关注。而这类应用的基础通常在于用DNA对UCNPs进行可靠的修饰，通过DNA与UCNPs的不同结合方式构建功能复合材料，实现特异的分子识别和药物递送功能。
2.1 静电吸附的DNA-UCNPs
对DNA 纳米材料而言，静电作用是结构组装的常规途径，当UCNPs表面修饰阳离子聚合物时，带负电荷的磷酸基团使DNA 与多种阳离子聚合物之间发生静电相互作用，这为DNA 功能化UCNPs提供了广阔的设计空间。
Zhao等［34］开发了一种由紫外光可激活的适体探针和掺杂镧系元素的UCNPs组成的纳米传感器，该纳米装置使用阳离子聚合物聚赖氨酸对UCNPs进行功能化后，通过静电相互作用加载适体探针在肿瘤部位精确地成像（图3a），适体链最初被一个含有光裂解（photocleavable，PC）基团的互补DNA 锁定，当带猝灭剂的PC抑制剂与荧光团Cy3修饰的适体链杂交时，两者之间发生FRET，导致在传感之前荧光信号背景较低。此外，PC 抑制剂与适体的杂交可以阻止适体与ATP 结合，直到PC抑制剂被光解。当给与光照射时，PC 基团将发生光解，在ATP 存在的情况下适体恢复其功能导致荧光信号增加，UCNPs 吸收红外光，局部发射紫外光，暂时控制PC 抑制剂的光解，实现探针的远程激活。与此相似，Zhao等［35］构建了DNA i-基序（i-motif）探针和UCNPs 的集成纳米装置，使用阳离子聚合物对UCNPs 表面进行功能化，通过静电相互作用加载I-PD 探针。与Zhao 等的研究不同的是，紫外光照射下，i-motif将恢复其功能，从而导致PC 链解离，激活细胞内的荧光成像，同时UCNPs 作为近红外到紫外的原位传感器，在可穿透深层组织的近红外窗口中实现了对强双链结构 I-PD的远程控制，对荷瘤小鼠pH传感活性进行时空控制（图3b）。Li等［33］用聚赖氨酸包覆UCNPs，通过静电相互作用负载紫外光响应的DNA 探针（PBc），设计了PBc-UN 传感器，在紫外光照射下PC 键光解，被切割的PBc（含有靶miRNA 的猝灭剂标记链）发生剂量依赖性位移，随后荧光信号显著增加（图3c）。UCNPs将低能红外光局部转换为高能紫外光，以远程控制DNA 探针的活性并通过近红外光远程激活miRNA 的荧光检测。此类应用证明，UCNPs 将低能红外光转换为高能紫外光的独特性能已突破了光控DNA 纳米探针中紫外光的低组织渗透性和光毒性的限制，使光激活的纳米传感器成为有力的成像工具，这对癌症的诊断具有重要意义。
Fig.3 Application of DNA-based upconversion nanodevices in biosensing and bioimaging图3 基于DNA的上转换纳米装置在生物传感和生物成像中的应用
2.2 配位驱动的DNA-UCNPs
为了使UCNPs 具有良好的水分散性和生物相容性，近年来大量研究采用DNA 交换油酸配体的方式功能化UCNPs。因为DNA 作为生命中最重要的生物大分子之一，具有高度的亲水性［36］。在DNA介导的UCNPs配体交换方法中，游离DNA链或纳米颗粒链DNA 通常与原始或预处理的UCNPs溶液混合。由于DNA与UCNPs的强亲和力，DNA可以逐渐取代原来的封盖配体或直接连接到配体剥离的UCNPs上［37］。关键是，配体交换方法不需要对DNA进行化学修饰，也不需要对UCNPs上的官能团进行多步共轭，不仅可以直接将疏水性UCNPs 转化为水分散性和生物相容性UCNPs，而且还可以使复合物DNA-UCNPs 保留DNA 和UCNPs各自的有利特性。此外，DNA-UCNPs不需要转染剂即可穿透细胞膜，允许红外光激发的长期跟踪和成像，因此是生物成像和DNA 递送的有效纳米结构［38］。
这种一步配体交换方法制备的DNA-UCNPs问世之后，Ge等［39］研究了DNA 与UCNPs 相互作用中的序列依赖性（图4a），并揭示了聚胞嘧啶（Poly-C）对UCNPs 表面具有高亲和力。结果表明，利用含Poly-C 的二嵌段DNA 序列制备的DNA-UCNPs 具有优异的单分散性和稳定性，使DNA 引导的组装能够形成复杂结构。由于该策略仅依赖于纳米晶体的表面性质，因此它通常适用于具有各种成分、尺寸和形状的许多其他基于镧系元素的UCNPs，此外，A30、C30和G20序列的DNA也可以通过相同的方法获得DNA-UCNPs［37］。鉴于UCNPs的各向异性表面性质，DNA与UCNPs表面的配位介导结合表现出小平面选择性。通过这种机制，Li等［40］发现，DNA-AuNPs 在UCNPs 不同面上的受控组装，由于UCNPs 侧面具有较少的油酸封端配体，更多的镧系离子暴露并与DNA 结合，当UCNPs 侧面上的DNA-AuNPs 组装达到饱和时，DNA-AuNPs 才开始组装到UCNPs 的两个底面上，形成具有高DNA-AuNPs 与Lipo-UCNP（磷脂涂层覆盖的UCNP）比例的组件（图4b），DNAAuNPs/UCNPs 纳米结构结合了UCNPs 的荧光特性、AuNPs 的等离子体共振和DNA 的生物功能，从而实现了癌细胞的靶向双模成像。
Fig.4 Scheme for the principle of UCNP functionalization图4 UCNP功能化原理示意图
MOFs是由金属离子/簇和多齿有机配体自组装而成的无机-有机杂化多孔纳米材料［8］。由于具有大的孔隙体积、孔径和表面积，以及可调的表面功能性而广泛应用于癌症治疗、药物释放和生物标记物检测等生物领域，金属-配体键强度是决定MOFs水热稳定性的关键，它由金属离子和配体的性质决定，一些具有弱配位键的MOFs在水溶剂中的稳定性低，不会在体内积聚，这种优势确保了设计生物相容性和可生物降解的系统［8，41-43］。与介孔碳、介孔二氧化硅等多孔材料相比，MOFs具有更均匀的孔径，这导致“孔”具有更高的负载能力和更有效的开-关控制力［44］。因此与传统的有机和无机给药系统相比，基于MOFs的药物载体具有较高的载药量和化学功能化的可能性，可以增强药物亲和力。MOFs 还表现出质子导电性和氧化还原活性，这些特性使其成为超级电容器、电催化转换等极具吸引力的材料［45］。纳米级生物相容性MOFs，如沸石咪唑酸盐框架［46］、铁（III）羧酸MOFs［47］、环糊精基MOFs［48］等都有潜质作为药物递送和生物传感的优选材料。但在众多MOFs材料中，锆基MOFs（Zr-MOFs）具有丰富的结构类型、高水平的生物相容性以及相对较高的机械、热和化学稳定性［49］，这为其与DNA 结合提供了更加广泛的方式，使DNA 的特异识别能力有效复制到MOFs 表面，因此DNA-MOFs 也成为生物医学中应用最多的纳米材料之一。
3.1 共价偶联的DNA-MOFs
自从引入单链DNA 功能化金纳米颗粒（gold nanoparticles，AuNPs）及其自组装以来，利用DNA 构建明确的金属纳米组装已经取得了重大进展。由于DNA 链的不同位置可以引入羧基等官能团，因此利用DNA 通过共价成键方式功能化MOFs的研究也逐渐成为热门。Liu等［50］建立了一种基于DNA功能化的MOFs 和T7核酸外切酶辅助循环扩增的无固定化光电化学生物传感器。在该方案中，MOFs作为纳米载体，用于有效封装电子供体，由于Zr-MOFs 的有机连接体含有氨基，因此具有羧基的单链DNA 可以通过酰胺化反应共轭到Zr-MOFs表面并与ssDNA形成双链。依赖于MOFs的高负载能力和T7 核酸外切酶辅助循环过程的优异放大效率，该生物传感器能够超灵敏地检测癌胚抗原（CEA），检测限降至0.36 pg/L，宽线性范围从1.0 pg/L～10 µg/L。Willner等［51］结合了多孔纳米MOFs 的高负载能力和DNA 四面体的有效细胞渗透特性，构建了刺激响应型DNA 四面体门锁定的载药MOFs杂化结构。二苯丙环辛炔官能团化的核酸通过共价连接作用修饰在MOFs 表面，再与DNA 四面体表面的刺激响应序列通过杂交相连，构建的杂化结构在有效装载药物的同时实现了癌细胞中pH 和miRNA 刺激响应机制的药物释放（图5），可作为生物医学应用的自主传感器和高效治疗载体。
Fig.5 pH-and miRNA-responsive DNA-tetrahedra/metal-organic framework conjugates for sensing and therapy［51］图5 pH和miRNA响应的DNA-四面体/金属-有机框架复合物用于功能性传感和治疗［51］
3.2 配位驱动的DNA-MOFs
目前在生物医学应用中存在一个巨大挑战，缺乏合成具有特定分子识别能力及生物相容性MOFs的通用方法。为了克服这一局限性，人们利用生物配体对MOFs进行表面修饰，以实现特定的分子识别［52-54］。自从Lin等［55］报道了通过金属-磷酸盐配位作用将纳米MOFs与核酸功能化的创新性研究以来，研究者对DNA 连接MOFs 的研究产生了极大兴趣，利用末端磷酸修饰的寡核苷酸，可以化学处理MOFs纳米颗粒表面上的致密配位不饱和金属位点。在典型的DNA-MOFs 功能化实验中，将过量的寡核苷酸添加到MOFs 纳米颗粒的胶体悬浮液中，随后培养过夜，采用盐老化法筛选带负电荷的寡核苷酸，获得高密度的表面固定寡核苷酸，通过固态核磁共振光谱和粉末X射线衍射方法证实，在金属-磷酸盐配位作用下形成的DNA-MOFs，仍保留了MOFs 结构的完整性和孔隙率，并且能将DNA 的化学功能赋予MOFs 结构的粒子表面［56］。此外，Yu等［57］表明，通过Zr-O-P 键连接DNA 的Zr-MOFs适用于不同种类的核酸，这种连接可通过磷酸盐诱导的位点占据效应进行调节，根据DNAMOFs的位点占据情况和相互作用，研究发现了一种可用于发展分子传感的新型探针-猝灭剂对，为基于金属离子的纳米材料和生物分子的可控组装带来了新的启发。因此，基于配位化学的DNAMOFs 制备策略不仅扩展了Zr-MOFs 的性质和应用，而且为生物分析和生物传感提供了一个新的平台［58］。Li等［59］利用随机DNA（30-mer poly A）的磷酸基团与MOFs 表面Zr6 簇不饱和金属位点的配位相互作用，开发了基于卟啉的DNA-NMOFs，A30-NMOFs可与抗核蛋白的DNA适体AS1411通过杂交实现特异性靶向人类乳腺癌细胞MDA-MB-231，且能够作为纳米载体递送免疫调节剂CpG ODNs，用于靶向癌症成像和递送免疫调节物（图6a）。Shi团队［60］证明，A549 肺癌细胞的适体DNA 通过配位键与PCN-224 的Zr6+连接，形成DNA-PCN-224，在适体末端荧光素的作用下，DNA-PCN-224 成功识别A549肺癌细胞并递送了抗癌药物DOX（图6b），利用PCN-224 的卟啉连接体作为高效的光动力疗法试剂，进一步增加了肿瘤细胞的死亡率，同时实现靶向成像、药物递送和光动力治疗。
Fig.6 Application of DNA-functionalized NMOFs in biosensing，bioimaging and drug delivery图6 DNA功能化的NMOFs在生物传感，生物成像和药物递送中应用
DNA-金属纳米结合化学已被确立为构建DNA纳米结构的一种简单而有前景的方法。这种合成策略不仅提供了一种DNA 表面功能化多种金属基纳米粒子的方法，而且使DNA-金属纳米粒子的直接组装成为可能。其中，离子键的形成使UCNPs 与核酸适配体成功结合，有效弥补了UCNPs 的疏水性缺陷，共价键因其更为稳定和坚固的优势使DNA 与MOFs 牢固结合，生成的复合纳米材料具有强的稳定性。然而静电作用和共价成键通常需要引入附加材料促成DNA 与金属纳米材料结合，因此在材料合成过程中略为复杂。金属磷酸盐配位作用则无需引入除DNA和金属纳米材料以外的成分，在复合纳米材料的制备中具有快速和便捷的优势，且比离子键和共价键具有更高的键能，有广泛的适用性。在金属本身的光特异性作用下，DNACuNPs和DNA-UCNPs可以灵敏响应并靶向识别癌细胞；
在MOFs的运载作用下，细胞不需要转染剂即可轻松吸收DNA-MOFs，这推动了生物传感、生物成像和药物递送的快速发展。随着精准医疗的快速发展，应该探索3 种DNA-金属纳米材料更简化的制备策略，以方便大量生产。MOFs的材料组成也应沿着多样性的方向进化，实现材料的创新，以衍生更多满足需求的DNA-MOFs 多孔材料。由于金属的可调性和DNA的广泛选择性，DNA-金属纳米构筑方法丰富了复合材料的类型，促进了多功能DNA-金属纳米材料的研发，将极大地推进金属-配体超分子化学和DNA 纳米技术领域发展。在生物医学方面，DNA-金属纳米结构的分子有效载荷能力和分子识别能力为药物或基因递送提供了便捷，使疾病的早期诊断达到准确高效的水平。尽管这些策略可以提高递送效率和诊断能力，但纳米医学的临床转化仍处于早期阶段，DNA-金属纳米结构的发展仍需进一步探索与评估。首先，纳米颗粒对生物或生态系统的长期安全性研究仍然较少，医学应用中纳米材料在体内的稳定性和可降解等问题仍需深入研究。其次，如何控制药物的定量释放，实时监测治疗效果，也成为实际应用中面临的一大挑战。最后，大多DNA-金属纳米结构的合成较为复杂和耗时，需要探索更简单通用的合成策略，以便加快成果转化，投入临床治疗。此外，面对癌症治疗的复杂需求，应发展多功能DNA-金属纳米材料，以同时实现生物传感、生物成像和靶向治疗的一体化医学服务，提供精准、便捷的医疗方案。通过克服这些挑战，DNA-金属纳米材料将在纳米医学的基础科学和临床转化中发挥关键作用。