高超，孙艳，胡素娟，高鹤，郭晓玲
作者单位中国人民解放军联勤保障部队第九八一医院神经内科 河北 承德067000
视神经脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）是一种免疫介导的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，以视神经和脊髓受累为主，具有复发率高、预后差的特点。如何有效减少NMO复发、改善NMO患者的生活质量是临床上的难题，现将我院应用单剂量免疫球蛋白维持治疗1 例AQP4 抗体阳性NMO 缓解期患者临床疗效显著的个案报道如下，以期对临床治疗提供思路。
患者，女，32岁，亚急性起病，慢性病程。因“间断四肢力弱8 年，视力下降6 年”于2020 年8 月3 日入我院。2012 年3 月患者无诱因出现右侧肢体麻木，偶伴有抽痛，严重时难以忍受，后逐渐出现左侧肢体麻木、疼痛，周身乏力，右侧肢体出汗多，行走费力，需他人搀扶，抬头、翻身费力。于当地医院住院。神经系统查体：颅神经检查未见异常，左侧肢体肌力3 级，右侧肢体肌力4 级，双侧肌张力均减低。左侧T2、右侧T3以下痛觉减退，双侧肢体节段性痛觉过敏，双侧T2以下音叉振动觉减退，双足趾关节运动觉减退，双侧腹壁反射消失，双侧掌颏反射阳性，双侧Babinski 征阳性。颈椎+胸椎MRI：部分延髓及C1～T1水平脊髓内可见边界模糊条状长T1、长T2信号影；
T5～T11水平脊髓内见边界模糊条片状长T1、长T2信号影。脑脊液检查见多条IgG 寡克隆区带。临床诊断“视神经脊髓炎（NMO）”，给予甲基强的松龙冲击及对症治疗，10 d后双手可持轻物，15 d后可自行行走，出院后强的松口服逐渐减至最小剂量（10 mg）并长期维持。2012 年8 月电生理检查提示周围神经受损，右眼视觉诱发电位（visual evoked potential，VEP）p100 潜伏期延长，右胫神经体 感 诱 发 电 位（somatosensory evoked potential，SEP）p40潜伏期延长（表1）。2012年10月复查右眼VEP p100潜伏期恢复正常（表1）。2013年9月四肢力量基本恢复正常。
2014 年5 月患“重感冒”，1 个月后出现双眼视力下降，以右眼为著，并逐渐出现左侧肢体麻木、力弱，当地诊断为“视神经萎缩”。再次就诊我院，神经系统查体：粗测双眼视力减退，右眼颞侧视野范围缩小，双侧视乳头苍白，左侧偏身痛觉减退，双侧运动觉减退，左侧T2以下音叉振动觉减退，左侧肢体肌力4+级，双侧肱二、三头肌腱反射（+），双侧跟膝腱反射（+），双侧腹壁反射减弱，双侧Babinski 征阴性。复查颈椎MRI：C2～C5水平脊髓异常信号（图1A、B）；
视觉诱发电位：双眼VEP p100潜伏期延长，右眼分化差（表1）。考虑NMO 复发，再次给予糖皮质激素冲击治疗，出院后逐渐减量并长期维持，同时联合免疫抑制剂环磷酰胺0.4 g静脉输注（1次/月，共6 个月），出院1 个月后视力、肌力恢复正常，一般生活可自理。
2015 年12 月患者再次出现双眼视物不清，四肢力弱，尚能自行行走，偶有四肢僵硬及麻木感，时有下腹部胀痛，就诊于北京协和医院，化验血清水通道蛋白4 抗体（aquaporin-4，AQP4-IgG）阳性，给予免疫抑制剂吗替麦考酚酯及维生素B1、维生素B12营养神经治疗，病情稍好转。2017 年2 月患者自感双下肢力弱明显加重，不能自行行走，住我院后给予 静 脉 输 注 免 疫 球 蛋 白（intravenous immunoglobulin，IVIG）冲击治疗5 d，继之以糖皮质激素维持治疗，病情逐渐缓解，视力及肌力较前恢复。2017 年10 月11 日眼眶+头部MRI 平扫：眼眶MRI平扫未见明显异常；
C2～C5、T7～T11脊髓内异常信号影，考虑NMO；
颈椎曲度直、C3～C7椎间盘轻度突出。2018年8月23日颈椎核磁平扫：C5～C6、C6～C7椎间盘轻度突出；
颈髓异常信号，胸椎核磁平扫未见明显异常。2019年复查颈部核磁平扫：C2～C5水平颈髓略粗，可见压脂高信号，边缘模糊，且见条片状T2信号（图1C、D）。自2017 年2 月至2020 年8月（42 个月）每月IVIG（2.5 g/次）维持治疗，并口服强的松每日10 mg长期维持，病情逐渐好转（表1），未再复发。
图1 患者颈部核磁平扫
既往史：平素体质一般。否认“高血压病、糖尿病、高脂血症”病史，否认肝炎、结核、疟疾等传染病史，否认手术史、外伤史、输血史、食物及药物过敏史，预防接种史不详。个人史：生于辽宁省凌源市，无放射线、毒物接触史，无毒品接触史，无疫区居住史，无疫水、疫源接触史，无吸烟史、无饮酒史，无冶游史。婚姻史：24岁结婚，已离异。月经史：13岁首次月经，月经周期28～30 d，每次5～7 d，2020 年7 月21 日末次月经。家族史：家族中无遗传病史。
体格检查：体温36.3℃，脉搏110 次/分，呼吸18 次/分，血压94/76 mmHg，体重42 kg。发育正常，营养良好，正常面容，神志清楚，言语流利，步入病房，自动体位，查体合作。全身皮肤、粘膜无黄染、皮疹及出血点，皮肤弹性正常，右侧耳前可触及一枚黄豆粒大小肿物，活动度可，无压痛，与周围组织无粘连，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音及胸膜摩擦音。心腹未见明显异常。双下肢无水肿。神经系统专科查体：神志清楚，精神尚可，高级智能正常，言语流利。颅神经：嗅觉正常；
粗测双眼视力减退，右眼颞侧视野缩小，眼底视乳头边界清，色苍白，生理凹清晰，动静脉比例2:3；
眼睑无下垂，无眼球凸出及凹陷，双侧瞳孔等大等圆，左：右=3.0 mm：3.0 mm，右侧瞳孔直接对光反射迟钝、间接对光反射灵敏，左侧瞳孔直接对光反射灵敏、间接对光反射迟钝，眼位居中，眼球各向运动自如，调节反射存在；
张口无偏斜，咀嚼肌有力，角膜反射灵敏；
额纹对称，皱眉、闭目有力，鼓腮不漏气，示齿对称，舌前2/3味觉正常；
粗测双耳听力正常，无耳鸣，未引出水平眼震；
双侧软腭抬举一致，悬雍垂居中，咽下运动正常，咽反射灵敏，舌后1/3 味觉正常；
耸肩、转颈有力；
舌在口内位置居中，伸舌居中，无舌肌萎缩、震颤。运动系统：右利手，无肌萎缩，双上肢肌力5 级，双下肢肌力5-级，肌张力正常，无不自主运动。共济运动：双侧指指、指鼻试验稳准，双侧跟-膝-胫试验稳准，双侧快复轮替试验灵活，Romberg征、直线行走检查不能配合。感觉系统：痛觉、温度觉正常，运动觉正常，位置觉正常，震动觉正常，两点辨别觉正常，图形觉正常，实体觉正常。浅反射：双侧角膜反射存在，双侧腹壁反射消失，双侧足趾反射存在。深反射：双侧肱二头肌反射+++，双侧肱三头肌反射+++，双侧桡骨膜反射+++，双侧膝、跟腱反射++，双侧膝、踝阵挛阴性，病理征：双侧Babinski 征阳性，余病理征阴性。内分泌植物神经系统：体型正力型，女性性征、性器官发育未查，汗分泌正常，眼心反射正常，皮肤划痕反应正常。
辅助检查：血常规：RBC 3.63×1012/L[正常(3.80～5.80)×1012/L]、HCT 34.6%（正常35.0%～50.0%），余项正常；
生化常规：TP 60.09 g/L(正 常62.00～85.00 g/L)、GLO 17.24 g/L（正 常20.00～35.00 g/L）、APOB 0.60 g/L（正常0.63～1.14 g/L），余项正常；
尿常规、免疫球蛋白定量未见明显异常；
胸部CT：未见明确病变。电生理检查见表1。
表1 患者电生理检查结果
结合患者的临床表现和各项检查，诊断AQP4 抗体阳性NMO缓解期，给予每月IVIG（2.5 g/次）维持治疗，并口服强的松每日10 mg长期维持。病情稳定出院。
随访：出院后每月入我院常规免疫球蛋白巩固治疗。现患者左眼视力正常，右眼视物模糊（较前有好转），四肢肌力基本恢复正常，偶有肢体发紧感，日常活动完全自理。
NMO 由Devic 于1894 年提出，是一种以体液免疫为主导、涉及多种免疫成分参与的中枢神经系统炎性疾病，以脱髓鞘改变为特点，部分发病机制与AQP4-IgG相关[1]。
研究显示，AQP4是一种III型跨膜蛋白，大量分布于视神经和脊髓，负责调节大脑、脑脊液和血液之间的水转运[1]，协助缓冲细胞外多余的K+离子，降低神经元兴奋性[2]。浆母细胞分泌的AQP4抗体，特异性结合星形胶质细胞表面的AQP4蛋白，使其发生肿胀、变性，并激活补体途径，引起补体依赖的细胞毒性反应，导致血脑屏障破坏，同时诱导炎症细胞和炎症因子进入中枢神经系统造成二次损伤。此外AQP4-IgG与AQP4特异性结合后细胞外谷氨酸增加，对谷氨酸浓度敏感的少突胶质细胞受到兴奋性氨基酸毒性损伤，进而发生髓鞘脱失[3]。因此，AQP4-IgG的发现对于认识视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD）的发病机制有重要作用。最新研究表明，血清AQP4-IgG 阳性患者疾病活动度大，复发率更高，神经损害更严重[4]，但抗体阳性与否并不是预测疾病演变的唯一指标[5]。
本例患者主要表现为四肢活动障碍（脊髓不全横贯损害）及视力受损，头颅及脊髓MRI 显示视神经萎缩、多个节段脊髓损害，且血液检测AQP4 抗体阳性，符合《中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南》中AQP4-IgG 阳性的NMOSD 的诊断标准[6]。
为改善患者预后，对于NMOSD患者应该尽早诊断、尽早治疗，但截至目前还没有形成一套完备的治疗方案，暂以《中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南》提供的治疗意见为主。在急性期使用糖皮质激素、血浆置换、静脉注射大剂量免疫球蛋白等方法缓解症状、改善预后；
在缓解期，通过序贯治疗预防复发、减少长期神经功能障碍，适用于AQP4-IgG 阳性的NMOSD和AQP4-IgG阴性的复发型NMOSD[6]。
免疫球蛋白是细胞免疫关键成分，可以通过调节B细胞、介导IgG 分解代谢降低AQP4 抗体水平等途径发挥治疗作用[7,8]。研究发现，对于不适于糖皮质激素、免疫抑制剂及血浆置换治疗或治疗无效的NMOSD，每月0.4～1.0 g/（kg·d）剂量的免疫球蛋白治疗4～5 d，持续多个周期后，有显著治疗效果[9-12]，但缺乏临床大样本数据支撑，且价格昂贵。但间断应用IVIG为临床提供了新的治疗思路。本例患者2012年3月至2017年2月5年期间反复发作4次，我们在急性期给予糖皮质激素冲击，缓解期给予口服糖皮质激素、免疫抑制剂等序贯维持治疗，临床效果不佳。2017 年初再次复发，给予免疫球蛋白冲击治疗后，我们尝试缓解期每月输注一次免疫球蛋白2.5 g，同时坚持口服糖皮质激素10 mg、1次/天，症状逐渐好转，至2020年12月（46个月）未再反复，且生活完全自理。
值得注意的是，NMO最常累及的部位是视神经和脊髓，但从本例患者电生理结果发现，除视神经外，胫神经、正中神经、腓肠神经等周围神经也出现不同程度的受累，这种现象在临床上并不罕见。早在1991 年就有学者发现NMO 可以累及周围神经，并对累及的腓肠神经进行了活检，指出NMO在中枢神经系统和周围神经系统中可能存在共同的发病机制[13]。汪梦琳等[14]研究进一步证实部分NMOSD 患者可合并周围神经系统受损，病理表现为广泛性轴索损伤，伴有脱髓鞘改变和传导障碍。对于其发病机制，相关研究认为中枢神经系统和周围神经系统具有至少两种相同的髓鞘抗原，抗原-抗体的交叉反应使中枢神经系统和周围神经系统同时出现脱髓鞘改变[15]。
该患者在发病早期VEP异常（当时无明显视力减退），经过激素治疗曾恢复正常，说明急性脱髓鞘性疾病的神经髓鞘可以再生，且恢复较迅速，程度较完全。但再次复发后右眼受累较左眼重，经过长时间应用免疫球蛋白治疗后左眼的诱发电位恢复，右眼视力主观感觉略有恢复但诱发电位仍分化不清，可能与慢性脱髓鞘性疾病反复脱髓鞘与髓鞘再生、雪旺细胞增殖、轴突变性，神经修复更加困难有关。在2017年2月持续应用免疫球蛋白治疗后无论周围神经传导还是SEP 及左眼VEP 均在逐渐恢复，说明小剂量维持应用免疫球蛋白对脱髓鞘性疾病神经修复有帮助。
反复发作是NMO的疾病特点，如何降低复发率一直是临床医生的困扰。对某些难治性NMO病例，应用单一药物治疗效果欠佳、不耐受或停药后易复发，此时可考虑联合用药方案[16,17]或者尝试IVIG，均有一定治疗效果。在本案例治疗过程中，我们发现相比周围神经及脊髓后索，该患者视神经损伤更重且难以完全恢复，这是否与该病本身易侵犯视神经有关，还需要进一步研究证实。免疫球蛋白应用的最佳剂量、给药间隔、维持治疗时程以及对于AQP4抗体阳性和阴性病例的治疗方案是否应该相同都值得临床进一步探索，也为我们下一步的研究指明了方向。
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