张婷 高燕 孟繁军
(青岛大学附属医院血液内科，山东 青岛 266003)
随着医疗技术的不断进步，多药联合化疗及新化疗药物广泛应用，癌症患者的长期生存时间逐渐提高，但作为长期治疗并发症之一的治疗相关急性髓系白血病(t-AML)逐渐引起临床医生的重视[1]。现报道我院收治的1例t-AML患者，对患者的临床资料、诊疗经过回顾性分析，并结合相关文献进行复习，以提高临床医生对本病的认识和诊治水平。
患者，女，39岁。因“声音嘶哑3 d”于2016年12月19日就诊于我院，查血常规示白细胞(WBC)为1.68×109/L，血红蛋白(Hb)为81.00 g/L，血小板(Plt)为120.00×109/L。骨髓穿刺涂片示骨髓增生明显活跃，粒红系增生受抑制，原始细胞占79%，过氧化物酶(POX)染色(+)，骨髓流式免疫分型示骨髓有核细胞中检出66.1%的髓系异常细胞群，主要表达cyMPO、CD34、CD13、CD33、CD38、CD64以及CD117。根据上述检查初步诊断为AML并收入血液内科。诊断和治疗经过：患者既往有乳腺癌病史，于2014年11月5日行右乳癌局部扩大切除、腋窝淋巴结清扫术，术后病理结果示(右乳)浸润性导管癌(Ⅱ级)。肿瘤分期T2N0M0，ⅡA期。术后行4疗程多柔比星联合环磷酰胺(AC)方案化疗(多柔比星60 mg第1天，环磷酰胺600 mg第1天)，1疗程单药多西他赛化疗(75 mg第1天)，3疗程单药力朴素化疗(150 mg第1天)。患者近2年门诊监测血常规示Hb、WBC及Plt均未见明显异常。
入院后结合患者既往病史以及治疗史，诊断为t-AML，后基因筛查结果回示MLL-AF6融合基因阳性；
WT1定量为271.37%；
染色体可见克隆性异常t(6；
11)(q27；
q23)[11]/46,XX[9]，因此补充诊断为t-AML(伴MLL-AF6融合基因阳性)。2016年12月28日给予去甲氧柔红霉素联合阿糖胞苷(IA)方案(第1、2天去甲氧柔红霉素20 mg，第3天10 mg，第1～7天阿糖胞苷200 mg)诱导缓解，后复查骨髓象示原始细胞4.5%，骨髓流式免疫分型未见异常细胞。2017年2月7日给予原剂量IA方案巩固化疗。2017年3月11日给予大剂量阿糖胞苷(4 g,每12 h 1次，第1、3、5天，共24 g)巩固化疗。2017年4月12日复查骨髓象缓解，微小残留(MRD)阴性，WT1 1.46%。后于2017年4月13日、2017年5月20日给予2疗程大剂量阿糖胞苷化疗(各24 g)。2017年6月30日复查骨髓象持续缓解状态，染色体核型正常，WT1 0.9%，给予吡柔比星联合阿糖胞苷(TA)方案(吡柔比星40 mg，第1～3天，阿糖胞苷200 mg，第1～7天)化疗，后停止治疗，定期随诊。2017年10月22日复查血常规示WBC 4.56×109/L，中性粒细胞(NEU)2.79×109/L，Hb 130.00 g/L，Plt 159.00×109/L。骨髓象缓解，MRD阴性，骨髓染色体检查示46，XY[15]，MLL-AF6、WT1定量均为阴性。此后每月监测血常规均无异常。于2017年10月20日及2017年10月31日骨髓穿刺检查，骨髓象均处于缓解状态。2018年6月22日查血常规示WBC 1.89×109/L，NEU 0.59×109/L，Hb 108.00 g/L，Plt为93.00×109/L。复查骨髓象示原始粒细胞占40%，免疫分型示骨髓中显示25.7%异常原始细胞，表达cyMPO、CD34、CD33、CD38、CD64、CD117，WT1定量为120.65%，染色体检查示46,XX,t(6；
11)(q27；
q23)[20]。疾病复发。2018年6月28日再次给予IA方案(去甲氧柔红霉素10 mg，第1天，20 mg，第2、3天，阿糖胞苷200 mg，第1～7天)诱导化疗。2018年7月24日骨髓穿刺检查达第2次完全缓解(CR2)，WT1为0.35%，染色体核型正常。2018年9月14日、2018年10月30日、2018年11月17日、2018年12月17日给予4疗程阿糖胞苷化疗(3 g每12 h 1次,第1、3、5天)。末次化疗后患者发生重症感染，经抗细菌、抗真菌治疗好转。于2019年2月19日复查血常规示WBC 5.22×109/L，NEU 3.39×109/L，Hb 116.00 g/L，Plt 141.00×109/L，复查骨髓穿刺示缓解象。于2019年2月20日给予地西他滨方案(50 mg，第1～5天)化疗。2019年4月4日复查骨髓象示原始细胞占63.5%，第2次复发。故给予米托蒽醌及阿糖胞苷联合依托泊苷(MEA)方案(米托蒽醌8 mg，第1～3天，阿糖胞苷200 mg，第1～7天，依托泊苷100 mg，第1～5天)化疗。2019年5月5日患者造血恢复后复查骨髓象示原始细胞约占68.5%，未缓解。
t-AML是一组高危、伴有多种预后不良特征的白血病，其发生与放疗或应用细胞毒性药物有关，是原发性肿瘤或非肿瘤性疾病治疗后期并发症。此外，蒽环类药物、抗代谢药物[2]、粒细胞集落刺激因子[3]的使用以及自体造血干细胞移植前的干细胞动员[4]也可能与t-AML的发病有关。有统计数据显示，t-AML约占所有AML的5%～10%[5]。同时在t-AML原发疾病组成中，51%为实体瘤，32%为淋巴组织增生性疾病，10%为风湿性疾病[6]。
与t-AML的发生相关的两类细胞毒性药物分别是烷基化剂以及拓扑异构酶Ⅱ抑制剂。烷基化剂(如环磷酰胺、马法兰、氮芥等)在杀死癌细胞的同时将烷基转移到细胞分子上，烷基化导致碱基配对不准确，所以烷基化剂可与DNA分子内鸟嘌呤碱基N7或者腺嘌呤N3交联而引起基因突变。这一类型在t-AML中占比为85%左右，通常发生于治疗后5～7年[7]，与烷基化剂累积用量有关[8]，多有前期骨髓增生异常综合征(MDS)的表现，其染色体特征多为单倍体核型，常存在7号染色体或5号染色体完全或部分缺失[2]。拓扑异构酶Ⅱ抑制剂(如依托泊苷、多柔比星、柔红霉素等)与DNA、拓扑异构酶Ⅱ形成三联体阻断该酶连接活性，使DNA链断裂，致细胞凋亡，常发生于治疗后1～3年，多无前期MDS表现，多见染色体平衡易位，尤其以11q23和21q22常见[9]。拓扑异构酶Ⅱ抑制剂与烷基化剂联用较单用烷基化剂引起t-AML的潜伏期更短[10]。本病例中，患者在前期乳腺癌治疗过程中同时应用了环磷酰胺和多柔比星，但考虑其AML发生于乳腺癌化疗后2年，前期无MDS表现，染色体核型可见克隆性11q23，融合基因MLL阳性，因此认为该例t-AML可能与应用细胞毒性药物有关。
t-AML患者由于前期多接受放化疗治疗，免疫功能减低，且细胞遗传学不良的患者所占比例较高，故相比较原发性AML，t-AML患者化疗风险大，缓解率低，缓解后极易复发，中位生存时间仅为6～8个月[11]，5年存活率不到10%[12]。即使在核型良好的亚组中，t-AML患者也往往预后较差。而且对于t-AML的治疗，目前国内外尚无突破性进展，仍借鉴原发性AML的治疗方案，推荐以蒽环类/阿糖胞苷为基础的标准化疗方案以及去甲基化治疗。DUMAS等[13]研究发现与接受去甲基化治疗的患者相比，接受强化化疗的患者早期病死率升高，而中位生存期并无显著性差异，提示去甲基化治疗更适合应用于t-AML患者。本例患者初始治疗应用IA方案达完全缓解，停止治疗12个月复发，再次应用IA方案达CR2，在治疗过程中，多次应用大剂量阿糖胞苷巩固化疗，均耐受性好，但在达到CR2后的第4疗程阿糖胞苷化疗后发生了严重的肺部感染，粒细胞缺乏持续时间较长，骨髓造血约持续2月后恢复，故考虑患者不能耐受标准化疗，给予作用相对缓和的去甲基化治疗，即更换为地西他滨强化治疗方案。
患者在t-AML缓解状态下疾病复发，可能与患者长时间化疗致免疫功能受损，致机体自身对突变细胞与癌细胞的免疫识别、免疫监视作用减弱有关。本患者提示：细胞遗传学、分子生物学检查可以帮助临床医生了解t-AML的易感性，并进行正确诊断，可为后续治疗提供指导，并对预后判断提供依据。
在关于基因突变方面的研究中发现，t-AML患者中存在ASXL1(38%)、TET2(33%)、RUNX1(31%)、FLT3ITD/TKD(15%)和RAS(20%)的高频率基因突变[14]，提示可能这些基因突变在疾病进展中发挥着重要的作用。YILMAZ等[15]则认为t-AML的发生可能与TP53基因突变相关，与DN-MT3A和NPM1基因突变无相关性。HSU等[16]研究发现，在t-AML患者中，大约20%的患者存在PPM1D突变。上述这些基因突变的发生与否，是否与去甲基化药物的使用有关，目前尚无明确的临床统计数据。本例患者在发病初期未进行基因突变的检测，目前系第2次复发，常规化疗方案再诱导治疗未缓解，下一步完善基因突变的检测可能对治疗方案的选择具有一定的参考意义。
t-AML患者通常预后不良，可能与骨髓储备功能差、对细胞毒药物耐受性弱及肿瘤细胞耐药率高有关。KIM等[17]认为男性、年龄≥70岁、细胞遗传学不良是影响生存的不利因素。德国AML合作组织(AMLCG)的数据显示，异基因造血干细胞移植(HSCT)可以使t-AML患者总生存期(OS)明显延长[18]。YOKOYAMA等[19]统计，接受HSCT治疗的乳腺癌t-AML患者的3年OS率为71%，而未接受HSCT治疗者3年OS率仅为31%。所以对于有移植条件的t-AML患者应尽早选择HSCT。本例患者染色体核型发现存在克隆性异常t(6；
11)(q27；
q23)，MLL-AF6融合基因阳性，属不良细胞遗传学改变，应在缓解早期行HSCT，以提高远期疗效。MANARA等[20]研究发现AF6可以在健康骨髓细胞的细胞质中表达并控制RAS-GTP水平。在MLL-AF6重排细胞中，AF6位于细胞核中，导致RAS及其下游靶点的异常激活。所以RAS抑制剂作为新的靶向治疗药物可能对于MLL-AF6融合基因阳性患者提供新的治疗选择。
综上所述，t-AML作为一种独立的AML亚型，具有缓解率低、复发率高和预后差等特点，预防t-AML应严格掌握化疗药物特别是烷基化剂以及拓扑异构酶Ⅱ抑制剂的适应证和用药剂量。目前治疗t-AML仍以蒽环类/阿糖胞苷为基础的标准化疗和去甲基化治疗为主，HSCT可以显著延长患者OS，改善预后，推荐缓解后尽早进行。目前新的治疗策略，如靶向拓扑异构酶Ⅱ萘酰亚胺和阿糖胞苷合用，对一些高危的t-AML患者疗效明显。2017年美国FDA批准阿糖胞苷和柔红霉素脂质体制剂CPX-351用于治疗t-AML，Ⅱ期及Ⅲ期临床试验均表明其可改善患者生存率，且老年t-AML患者可耐受其毒性[21]。目前将CPX-351与其他药物结合使用的许多试验正在进行中，还有正在开发基于p53基因的新型疗法，如APR-246及MDM2抑制剂等，有望改善t-AML患者预后。
利益冲突声明：所有作者声明不存在利益冲突。
ConflictsofInterest：All authors disclose no relevant conflicts of interest.
作者贡献：张婷、孟繁军参与了研究设计；
张婷、高燕参与了论文的写作和修改。所有作者均阅读并同意发表该论文。
Contributions：The study was designed byZHANGTingandMENGFanjun.The manuscript was drafted and revised byZHANGTingandGAOYan.All the authors have read the last version of the paper and consented submission.
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