冯科宇 莫圣龙 郭苏婵 黄珍珍 杨成敏 简崇东
【摘要】 目的 通過网络药理学方法探讨银杏叶通过调控铁死亡抗帕金森病（Parkinsonss disease，PD）的可能靶标以及潜在的作用机制。
方法 首先，从中药系统药理学数据库与分析平台（TCMSP）数据库中预测银杏叶活性成分及相关靶点，从Genecards数据库收集PD的靶点，从铁死亡数据库（ferrDB）获取调控铁死亡的基因。随后，取银杏叶活性成分靶点、PD靶点及铁死亡靶点三者的交互基因；
然后，对交互基因进行蛋白质-蛋白质互作（PPI）网络构建，运用软件Cytoscape 3.9.1可视化并筛选出关键活性成分和靶基因；
最后，进行基因本体论（GO）、京都基因和基因组百科全书（KEGG）富集分析。分子对接结果证明银杏叶活性成分与关键靶点对接良好。
结果 经筛选共得到27种银杏叶活性成分以及209个潜在的蛋白作用靶点，PD靶点有1827个，调控铁死亡基因有259个，三者交集的靶点有18个。通过PPI网络分析共得到HMOX1、TP53、EGFR、JUN、HIF1A、VEGFA、PTGS2等7个关键靶点。主要涉及通路有流体剪切应力和动脉粥样硬化、化学致癌-活性氧、MAPK通路等。
结论 银杏叶调控PD中铁死亡途径可能与HMOX1、TP53、EGFR、JUN、HIF1A、VEGFA、PTGS2等靶点有关，涉及化学致癌-活性氧、MAPK等信号通路。
【关键词】 银杏叶；
铁死亡；
帕金森病；
网络药理学；
分子对接
中图分类号：R285 文献标志码：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2023.04.006
Exploration of the potential mechanism of Ginkgo leaf on the regularization of
ferroptosis and the confrontation of Parkinson"s disease based on network pharmacology and molecular docking
FENG Keyu1，2， MO Shenglong1，2， GUO Suchan1，2， HUANG Zhenzhen1，2， YANG Chengmin1， JIAN Chongdong1
（1.Department of Neurology， Affiliated Hospital of Youjiang Medical University for Nationalities， Baise 533000， Guangxi， China;
2.Graduate School， Youjiang Medical University for Nationalities， Baise 533000， Guangxi， China）
【Abstract】 Objective To explore the possible targets and potential mechanisms of Ginkgo leaf on the regularization of ferroptosis and the confrontation of Parkinson"s （PD） disease through network pharmacology method.
Methods Firstly， the active components and related targets of Ginkgo leaf were predicted from the Traditional Chinese Medicine System Pharmacology Database and Analysis Platform （TCMSP） database， Parkinson"s disease targets were collected from the Genecards database， and the genes regulating ferroptosis were obtained through the ferroptosis database （ferrDB）.Next， interacting genes of the active components and related targets of Ginkgo leaf， the PD targets and the genes regulating ferroptosis were taken.Then， protein-protein （PPI） network was constructed for the interactive genes， and the software Cytoscape 3.9.1 was used to visualize and screen out the key activities components and target genes.Finally， Gene Onotology （GO） and Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes （KEGG） enrichment analysis were performed on them.Molecular docking results proved that the active components of Ginkgo leaf the interactive genes were well docked with key targets.
Results A total of 27 active components of Ginkgo leafs and 209 potential protein targets were screened， including 1827 PD targets， 259 ferroptosis genes， and 18 targets that intersected with the three.7 key targets including HMOX1， TP53， EGFR， JUN， HIF1A， VEGFA and PTGS2 were obtained by PPI network analysis.The main pathways involved were fluid shear stress and atherosclerosis， chemical carcinogenesis-reactive oxygen species， and MAPK pathways， etc.
Conclusion The regulation of ferroptosis in PD by Ginkgo leaf may be related to HMOX1， TP53， EGFR， JUN， HIF1A， VEGFA， PTGS2 and other targets， which involves chemical carcinogenesis-reactive oxygen species， MAPK and other signaling pathways.
【Key words】 Ginkgo leaf; ferroptosis; Parkinson"s disease（PD）; network pharmacology; molecular docking
帕金森病（Parkinsons disease， PD）是世界上第二常见的神经退行性疾病［1］。临床表现为静止性震颤、肌强直、姿势障碍、睡眠障碍、嗅觉障碍、自主神经功能障碍等，PD严重降低患者的生活质量，给社会及家庭带来了沉重的负担和极大的痛苦［2］。PD的病理特点是黑质致密部的多巴胺能神经元的死亡及丢失和α-突触核蛋白（α-Synuclein，α-Syn）组成的路易小体的存在［2］，但其具体的发病机制仍待进一步研究。有学者发现铁死亡是多巴胺能神经元细胞死亡和PD发生的重要途径［3］。研究发现铁死亡诱导剂erastin可以诱导铁死亡，增加小鼠脑内α-突触蛋白的异常累积，从而导致多巴胺能神经元的丢失［4］。在临床随机试验中证明靶点螯合铁可以减少患者黑质内的铁沉积，减缓疾病的进展［5］。因此调节脑内细胞铁死亡可能是PD的一个潜在的治疗方向。
研究表明，银杏叶及其活性成分在PD发生发展过程中起着重要作用［6］。银杏叶可通过其抗氧化作用改善由缺氧引起的氧化应激，增加神经元的存活率［7］。尽管银杏叶在治疗PD的生理功能和潜在的分子机制已被充分报道，但银杏叶对抗PD的药理学机制仍不清楚，尤其是与铁死亡相关的潜在作用机制。本文通过网络药理学的方法探讨银杏叶调控铁死亡治疗PD的相关机制。
1 资料与方法
1.1 银杏叶活性化合物收集和靶点预测
通过中药系统药理学数据库与分析平台（TCMSP），筛选出有高度活性的銀杏叶有效成分，筛选条件为口服生物利用度（oral bioavailability，OB）≥30%，化合物类药性（drug-likeness， DL）≥0.18，同时在TCMSP数据库检索高度活性有效成分的靶点。
1.2 注释银杏叶靶点的基因
将收集到的靶点导入蛋白质数据库（UniProt，https：//www.uniprot.org/）和perl软件，选择已验证的信息，限定物种为人，得到相对应的靶基因，并剔除重复和没有靶点的有效成分，生成“有效成分-作用靶点”数据集。
1.3 PD和铁死亡靶点的筛选
从GeneCards数据库（http：//www.genecards.org/）中收集与PD相关的靶基因，以“parkinson”为搜索关键词，score≥1为有效靶点。从FerrDB（http：//www.zhounan.org/ferrdb/）数据库中筛选与铁死亡相关的靶点。
1.4 银杏叶、PD和铁死亡的三者共同基因
利用在线网站VENNY（https：//bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/）将PD靶点基因、银杏叶靶点基因和铁死亡基因取交集，筛选出三者的共同靶点，得到银杏叶调控铁死亡抗PD的相关靶点基因，并制作成韦恩图。
1.5 蛋白质互作（PPI）网络的构建及关键靶点基因的筛选
为了探索目标蛋白之间的相互作用，将筛选出来的共同靶点上传到STRING数据库（https：//string-db.org/），筛选条件设置综合得分为＞0.4及隐藏游离靶点，获得PPI网络图；
利用CytoScape对PPI网络图进行可视化，利用插件CytoNCA筛选得到核心基因，其度值（degree）序列均为靠前者。
1.6 构建中药-成分-靶标网络
基于PD、银杏叶和铁死亡交集靶点，利用CytoScape软件构建中药-成分-靶标网络。
1.7 KEGG 和GO集合
通过DAVID在线数据库（https：//david.ncifcrf.gov/）在生物过程、分子和细胞水平上进行基因本体论（GO）功能富集分析及京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路富集分析。气泡图在微生信（http：//www.bioinformatics.com.cn/）网站上获得。利用David在线数据进行GO富集和KEGG通路的分析，P＜0.05代表有显著性。
1.8 分子对接
活性小分子化合物结构来自PubChem数据库（https：//pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/），关键靶点蛋白质结构来自 PDB数据库（https：//www.rcsb.org）。使用Auto Dock tools软件对关键靶点蛋白结构进行分离蛋白质、添加非极性氢、获取 PDBQT格式等处理，并计算和小分子化合物结合时的活性口袋数值。通过perl软件进行分子对接，揭示结合能，然后使用 PyMOL软件对分子对接结果进行可视化处理。当结合能值<0时，分子蛋白被认为是自发地相互结合和相互作用；
当结合能≤-5 kcal/mol 时，代表结合良好，且结合能的数值越小，配体与受体结合越稳定。
2 结 果
2.1 银杏叶活性成分获取和靶点的预测
从TCMSP数据库中检索银杏叶的活性成分，最终收集到银杏叶有效成分檞皮素、山柰酚、银杏内酯B等27种（见表1）。运用perl软件和UniProt数据库对27种有效成分的靶点添加基因名并剔除重复之后得到209个靶基因。
2.2 靶基因的筛选与构建中药-成分-靶点网络
从FerrDB数据库中下载整理后得到铁死亡相关基因259个，从GeneCards数据库获取PD基因1827个。银杏叶靶点基因、PD基因和鐵死亡相关基因三者交集共得到18个基因（见图1），同时构建中药活性成分-靶点的网络（见图2）。活性成分的基本信息见表2。
2.3 PPI网络构建及关键靶点的筛选
通过STRING分析得到PPI关系网络，包括18个节点和111条边，将PPI网络导入Cytoscape进行可视化，同时利用插件CytoNA通过对度中心性（degree）、接近性（closeness）、中介中心性（betweenness）、特征向量中心性（eigenvector）、局部平均连接度（LAC）、网络（network）进行筛选后共得到7个中心基因，分别为：血红素加氧酶1（HMOX1）、肿瘤蛋白p53（TP53）、表皮生长因子受体（EGFR）、转录因子AP1（JUN）、缺氧诱导因子1（HIF1A）、血管内皮生长因子A（VEGFA）、前列腺素内过氧物合成酶2（PTGS2）。关键靶点详细信息见图3、图4和表3。
2.4 GO和KEGG分析
通过GO富集分析显示得到170条通路，结果按照显著性排序，选取各项分析的前十项进行展示（见图5）。GO富集分析鉴定出131个生物过程条目、24个分子功能条目和15个细胞成分条目。在biological process（BP）中，以基因表达正调控（positive regulation of gene expression）、凋亡过程的负反馈（negative regulation of apoptotic process）、对缺氧的反应（response to hypoxia）、对活性氧的反应（cellular response to reactive oxygen species）等为主。在 cellular component（CC）中，细胞质（cytoplasm）和胶质溶胶（cytosol）在细胞成分中占的比例比较大。蛋白结合（protein binding）是最丰富的molecular function（MF）条目。共得到91条KEGG通路，涉及通路包括流体剪切应力和动脉粥样硬化（fluid shear stress and atherosclerosis）、化学致癌-活性氧（chemical carcinogenesis-reactive oxygen species）、MAPK通路（MAPK signaling pathway）等，取前20条信号通路绘制气泡图（见图6）。
2.5 分子对接
本研究采用度中心性（degree）排名前2的槲皮素和木犀草素与关键靶点HMOX1、TP53、EGFR、JUN、HIF1A、VEGFA、PTGS2进行分子对接（见表4和图7）。其中，槲皮素与EGER、HIF1A、TP53、HMOX1的结合能分别为：-8.9 kcal/mol、-7.8 kcal/mol、-7.9 kcal/mol、-8.0 kcal/mol；
木犀草素与PTGS2、JUN、VEGFA结合能分别为：-9.5 kcal/mol、-6.5 kcal/mol、-6.6 kcal/mol（见表4）。活性成分与核心蛋白的结合能≤-5 kcal/mol，分子对接结果良好。
3 讨 论
通过网络药理学研究确认槲皮素和木犀草素是银杏叶调控PD中铁死亡的主要活性化合物。槲皮素是一种黄酮类化合物，存在于许多食用和药用植物中。研究证明使用槲皮素可逆转细胞外β-淀粉的变性和杏仁核中的tau病，从而保护阿尔茨海默病（AD）模型小鼠的认知和情绪功能［8］。槲皮素还能去除活性氧（ROS）和其他氧化物质，是一种铁死亡细胞死亡的天然抑制剂［9］。木犀草素是一种天然存在的黄酮类化合物，研究已经证实木犀草素具有抗氧化、抗癌、抗炎和神经保护作用。木犀草素通过减轻过氧化氢酶诱导的氧化损伤和细胞内活性氧的产生，有助于治疗与氧化应激有关的神经退行性疾病［10］。
根据PPI蛋白网络，我们发现HMOX1、EGFR、PTGS2、TP53、HIF1A、JUN 、VEGFA是银杏叶调控PD中铁死亡的关键基因。HMOX1是一种应激蛋白，可催化血红素转化为游离亚铁，促进帕金森疾病模型中铁沉积和线粒体功能障碍［11］。EGFR是一种受体络氨酸激酶，是癌症发展的主要调节因子，驱动EGFR可在胶质母细胞瘤中诱导铁死亡［12］。PTGS2，也称为环加氧酶2（Cox-2），是前列腺素生物合成中的关键酶，也是炎症过程中的重要介质。PTGS2还可作为脑出血时铁死亡的检测指标［13］。TP53在调节癌症铁死亡中起着双重作用且依赖于环境作用［14］。一方面，TP53可以通过靶向SAT1增强铁死亡［15］；
另一方面，TP53还可以通过靶向DPP4来抑制铁死亡［16］。HIF1A是一种缺氧诱导因子，在氧化反应中发挥核心作用，在纤维瘤细胞中，HIF1A通过增加脂肪酸结合蛋白3和7的表达抑制铁死亡［17］。JUN是一种原癌基因，在面神经损伤时，c-Jun可以抑制面神经元铁死亡，促进神经修复［18］。VEGFA是一种血管内皮因子，在子宫内膜异位症中，铁死亡诱导了VEGFA和IL-8的分泌并促进邻近病变血管的生成［19］。
GO富集分析顯示，银杏叶可调控氧化应激、细胞凋亡及对缺氧的反应等生物学过程。KEGG结果分析显示，化学致癌-活性氧信号通路富集了10个靶点，其中包括HMOX1、EGFR、JUN、HIF1A、VEGFA等五个关键靶点，提示该通路可能是银杏叶调控PD中铁死亡的主要途径。化学致癌-活性氧信号主要由ROS触发，可以激活NF-κB、MAPK、PI3K-AKt等信号通路，发挥调控细胞增殖、分化、凋亡等功能［20］。银杏叶及其相关活性成分通过活性氧相关通路发挥保护神经的作用。ZHANG等人证明高压氧和银杏叶提取物通过NF-κB通路改善AD大鼠模型的认知和记忆障碍［21］。也有学者发现银杏叶提取物白果内酯对脑缺血再灌注损伤的保护作用与MAPK通路的活化有关［22］。银杏内酯可作为新型外在调节剂激活AKt/Nrf2 和 AKt/CREB信号通路，在体内和体外防止脑缺血再灌注损伤［23］。铁死亡的特点是细胞内聚集了脂质ROS，最终导致脂质氧化，从而引起细胞膜的损伤和细胞死亡。化学致癌-活性氧信号在调节铁死亡方面发挥着重要作用。在非小细胞癌中，激活MAPK信号通路会促进癌细胞铁死亡［24］。相反，在呼吸窘迫综合征中，抑制MAPK信号通路的激活可以抑制铁死亡引起的炎症和氧化应激［25］。在神经系统疾病中，MAPK信号通路和NF-κB可能在脑出血后诱导产生自由基，从而诱导铁死亡和细胞凋亡［26］。先前的研究证实，铁积累后MAPK途径会被激活，抑制MAPK的激活可减少神经元细胞的死亡［27］。PI3K-AKt信号传导与许多疾病中的铁死亡相关，包括肺损伤［28］、胆囊癌［29］等。CHEN等人证明激活PI3K-AKt信号可以改善认知障碍和铁死亡［30］。
综上所述，银杏叶可能通过槲皮素、木犀草素等多种成分作用于HMOX1、TP53、EGFR、JUN、HIF1A、VEGFA、PTGS2等核心蛋白，进而调控化学致癌-活性氧、MAPK等信号通路，从而调控PD中的铁死亡。然而，需要进一步的研究来证实银杏叶的临床疗效及其调控PD中铁死亡的机制。
参 考 文 献
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（收稿日期：2022-06-24 修回日期：2022-09-25）
（編辑：王琳葵 梁明佩）
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