魏占超 赵志玲 孟 彤 叶 琪 万 颖 刘亚非
北京市通州区妇幼保健院(101101)
妊娠期甲状腺功能减退症包括妊娠期临床甲状腺功能减退症、亚临床甲状腺功能减退症，是由各种原因引起甲状腺激素合成、分泌或生物效应不足所致[1]。研究表明，妊娠期甲状腺功能减退症不仅与妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病等妊娠并发症密切相关，还会增加流产、早产、低出生体重儿、胎儿宫内生长发育受限、围产儿死亡等不良妊娠结局风险[2]。维生素B12(VitB12)是机体重要的B族维生素，也是同型半胱氨酸(HCY)形成蛋氨酸主要的辅助酶，有证据表明，孕产妇VitB12状态不佳可能会导致体内HCY水平蓄积，促使血清HCY水平升高，增加包括神经管缺陷在内的不良妊娠结局风险[3]。尽管近年来国内外研究已证实待产女性VitB12和叶酸缺乏症仍普遍存在，适当补充VitB12和叶酸可降低血清HCY水平，改善不良妊娠结局，但目前关于血清VitB12、HCY水平与妊娠期甲状腺功能减退症发生的关系研究鲜见报道，尤其是与妊娠结局的关系仍未完全明确[4-5]。因此，本研究探讨妊娠期甲状腺功能减退症患者血清VitB12、HCY表达水平及其对妊娠结局的影响。
1.1 一般资料
选取2020年2月-2022年2月本院收治的妊娠期甲状腺功能减退症患者130例，分为妊娠期临床甲状腺功能减退症(临床组，56例)和妊娠期亚临床甲状腺功能减退症(亚临床组，74例)；
产前检查妊娠期甲状腺功能正常妇女60例作为对照组。纳入标准：①妊娠期甲状腺功能减退症患者符合妊娠期临床或亚临床甲状腺功能减退症诊断标准[6]，妊娠期甲状腺功能正常妇女无甲状腺疾病及其他妊娠期并发症，无妊娠期服药史；
②单胎妊娠；
③生活区域为碘充足地区，汉族，年龄22～35岁，孕周30～41周；
④临床各项数据资料完整。排除标准：①重要器官功能不全；
②甲状腺自身抗体阳性，既往有甲状腺疾病史及影响甲状腺功能药物使用史；
③子宫畸形；
④急、慢性感染性疾病；
⑤系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等其他自身免疫性疾病；
⑥贫血；
⑦近期有重大创伤或手术史；
⑧双胎或多胎妊娠；
⑨恶性肿瘤；
⑩烟酒嗜好者。本研究获医院医学伦理学委员批准，所有研究对象知情同意。
1.2 检测方法
收集各组妊娠晚期晨空腹静脉血，采用CHEMIX-180型全自动生化分析仪(日本希森美康株式会社)葡萄糖氧化酶法(罗氏公司)检测血清空腹血糖(FBG)和餐后2 h血糖(2 h PG)，酶法(罗氏公司)检测总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。化学发光免疫分析法(美国雅培公司)检测促甲状腺激素(TSH)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)和游离甲状腺素(FT4)，双抗体夹心酶联免疫法(罗氏公司)检测HCY，放射免疫法(深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司)检测VitB12。
1.3 不良妊娠结局评估[7]
①妊娠期高血压疾病：包括妊娠期高血压、子痫前期、子痫、妊娠合并慢性高血压、慢性高血压并发子痫前期；
②妊娠期糖尿病，孕24～28+6周FBG 5.1～7.0 mmol/L或<5.1 mmol/L，但行75 g口服葡萄糖耐量试验时空腹及服糖后1 h、2 h有任何一点血糖值达到或超过以下标准，空腹<5.1 mmol/L，服糖后1 h<10.0 mmol/L，服糖后2 h<8.5 mmol/L，即视为妊娠期糖尿病，以静脉全血为分析样本。③羊水量异常：包括羊水过多(妊娠期间羊水量≥2000 ml)和羊水过少(妊娠晚期羊水量≤300 ml)；
④早产：妊娠28～37周分娩；
⑤产后出血：胎儿娩出后24 h内阴道分娩者出血量≥500 ml，剖宫产者≥1000 ml；
⑥胎膜早破：临产前胎膜自然破裂；
⑦胎儿窘迫：胎儿在子宫内因急、慢性缺氧危及其健康或生命的一种综合症状，⑧新生儿窒息：新生儿出生后1 min Apgar评分<7分；
⑨低出生体重儿：足月胎儿出生时的体重<2500g。发生上述任何一种情况视为不良妊娠结局。按照妊娠结局分为不良妊娠结局组和正常妊娠结局组。
1.4 统计学方法
2.1 基本情况
纳入对象各组年龄、孕前BMI、孕周、初经产、孕次比较无差异(P>0.05)。见表1。
表1 各组基本情况比较
2.2 各组血糖和血脂指标比较
临床组、亚临床组、对照组血清FBG、2 h PG、TC、TG、LDL-C水平依次降低，HDL-C水平依次升高(均P<0.05)。见表2。
表2 各组血糖和血脂指标比较
2.3 各组甲状腺功能指标和血清VitB12、HCY水平比较
临床组、亚临床组、对照组血清TSH、HCY水平依次降低，FT3、FT4、VitB12水平依次升高(均P<0.05)。见表3。
表3 各组甲状腺功能指标和血清VitB12、HCY水平比较
2.4 血清VitB12、HCY水平与甲状腺功能指标的相关性
患者血清VitB12与TSH、FT3和FT4无相关性(r=-0.089、0.086、0.064，P=0.302、0.518、0.579)；
HCY与TSH呈正相关(r=0.264，P=0.008)，与FT3和FT4呈负相关(r=-0.221、-0.219，P=0.027、0.029)。
2.5 各组妊娠结局比较
临床组和与亚临床组妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病发生率无差异但均高于对照组(P<0.05)。见表4。
表4 各组不良妊娠结局比较[例(%)]
2.6 血清VitB12、HCY水平与妊娠结局关系
不良妊娠结局组VitB12水平(327.90±76.40 pg/ml)低于正常妊娠结局组(403.58±112.50 pg/ml)，HCY水平(12.46±3.01μmol/L)高于正常妊娠结局组(8.18±2.49μmol/L)(t=3.762、5.992，均P<0.001)。
妊娠期甲状腺功能减退症为常见妊娠期并发症，中国妊娠期临床甲状腺功能减退症和亚临床甲状腺功能减退症患病率分别为1.0%和5.27%，与母婴不良事件密切相关[8-9]。有研究表明，妊娠期生理变化常引起孕妇血中FBG、2 h PG、TC、TG、LDL-C水平升高，而妊娠期甲状腺功能减退症也可引起糖脂代谢紊乱，主要表现为血清FBG、2 h PG、TC、TG、LDL-C水平升高，可能影响妊娠结局[10]。本研究中临床组、亚临床组、对照组血清FBG、2 h PG、TC、TG、LDL-C、HDL-C水平均存在差异，提示妊娠期甲状腺功能减退症患者存在糖脂代谢紊乱。推测其可能通过增加血液粘稠度、加速氧化应激、促使血栓形成等诱发胎盘血管病变，最终影响妊娠结局。有研究指出，妊娠期甲状腺功能减退症患者存在血清VitB12、HCY水平异常情况，但与妊娠期甲状腺功能减退症的相关性鲜有报道，尤其是与患者妊娠结局的关系仍缺乏系统报道[11-12]。基于上述考虑，本研究对此展开初步探讨。
VitB12作为人体重要的微量元素，具有诱导DNA与蛋白质合成、维持神经组织正常功能的作用，常以辅酶形式参与细胞内多种反应，如在哺乳动物体内参与HCY合成代谢，而人体内HCY大量蓄积时会导致机体多系统功能障碍，故VitB12不足或缺乏时往往对机体多系统功能会产生影响[13-14]。本研究中，临床组、亚临床组、对照组血清VitB12水平存在差异，与既往报道[15]相符。考虑原因：①妊娠期间胃肠道受逐渐增大的子宫压迫使蠕动减慢，营养物质如VitB12等吸收减少，而母体血容量增加、乳房发育和胎儿快速发育导致营养物质需要量增加，但人体自身无法合成VitB12，导致体内VitB12不足；
②妊娠期雌激素水平上升导致嘌呤代谢加快，VitB12利用增加以致缺乏；
③甲状腺功能减退发生后体内代谢率减慢，而胃酸分泌相应减少、肠道蠕动减慢，加上细菌过度繁殖、肠壁水肿可能引起胃肠吸收不良，致使体内VitB12缺乏。此外，本研究中，不良妊娠结局组血清VitB12水平低于正常妊娠结局组，提示VitB12与不良妊娠结局发生有关，与既往报道[16]相符。其具体机制尚未完全明确，有待深入研究。
HCY作为蛋氨酸和半胱氨酸合成代谢的中间产物，在体内水平多由遗传因素决定，但也受肾功能、VitB12、叶酸、体内雌激素水平、饮酒、年龄等因素影响；
而血中HCY水平随孕周增加而逐渐降低，可能与妊娠期间母体雌激素水平升高、血容量增加、肾小球率过滤增加和妊娠期间血浆白蛋白逐渐下降等因素有关，是维持正常妊娠期间凝血-纤溶系统平衡的一种代偿方式，利于预防血栓形成、维持母体血管内皮细胞完整性和冠状动脉弹性、调节母体血管对妊娠适应能力[17-18]。本研究中，HCY水平在临床组、亚临床组、对照组间存在差异，提示HCY可能参与妊娠期甲状腺功能减退症的发生发展，与既往报道[19]相符。考虑原因：①甲状腺功能减退发生后体内代谢率减慢以致胃肠吸收不良，又因孕妇生理改变致使叶酸和VitB12缺乏，导致HCY代谢受影响，促使血清HCY水平升高；
②甲状腺功能减退导致氧化代谢减慢，很大程度上会降低5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶活性，阻碍HCY甲基化途径，促使血清HCY水平升高。本研究分析发现，患者血清HCY与TSH水平呈正相关，与FT3和FT4水平呈负相关，进一步证实HCY可能参与了妊娠期甲状腺功能减退症的发生发展；
而不良妊娠结局组HCY高于正常妊娠结局组，提示HCY与不良妊娠结局有关，与既往报道[20]吻合。推测其在妊娠过程中可能通过造成胎盘血管病变而引发一系列妊娠不良结局的发生。胎盘是否正常发育决定着妊娠结局，通常妊娠期间如胎盘血管床微血栓形成等病变可能会致使胎盘血管多发梗塞，引起蜕膜血管纤维素样坏死，导致胎盘血流灌注不足，影响胎盘功能，从而影响妊娠结局；
而HCY参与胎盘血管床微血栓形成等胎盘血管病变过程，加上5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶基因突变、C反应蛋白等因素影响，会增加胎盘血管疾病发生风险，引发早产、胎儿宫内窘迫等不良妊娠结局。
综上所述，血清VitB12、HCY可能参与了妊娠期甲状腺功能减退症的发生发展，与不良妊娠结局有关，值得临床验证。
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