陈平，徐莹，吴云林
（上海交通大学医学院附属瑞金医院北部院区消化内科，上海 201821）
胃癌是最常见的消化系统恶性肿瘤之一，其发病率位居全球第5位，在癌症相关死亡原因中位居第4 位[1]。胃癌患者的预后与其临床分期密切相关，进展期胃癌患者的5 年生存率只有20%～30%，而早期胃癌患者经有效治疗后5 年生存率可达90%以上[2]。因此，胃癌的早期诊断成为决定患者预后的关键要素。
20 世纪60 年代，日本学者通过研究胃癌的转归，不断总结胃癌在消化内镜（以下简称内镜）下的表现和临床特点，将可以治愈的胃癌单独列出，并定义早期胃癌为浸润仅限于黏膜层及黏膜下层的癌，无论有无淋巴结转移，从此开启了早期胃癌早诊、早治的新时代。
近年来，随着内镜下治疗技术不断进步和成熟，尤其是内镜黏膜下剥离术的发展，一部分早期胃癌患者可以通过内镜切除病灶得到治愈，避免了外科手术，极大改善了早期胃癌患者的生存质量。早在内镜发展初期，操作者通过传统白光内镜对胃黏膜直接观察，并对可疑病变黏膜进行活组织病理检查（活检），明确癌变后，即可转外科手术治疗，由于经济、简便，操作门槛低，白光内镜检查仍是目前临床上应用最为广泛的内镜检查方法。然而早期胃癌可仅单纯表现为局部胃黏膜颜色变化，甚至部分早期病变与正常胃黏膜颜色没有差异，白光内镜下较难与炎症、糜烂等良性病变相鉴别，从而导致误诊、漏诊。另外，随着治疗方式的衍变，对操作者的要求也进一步提升，白光内镜下发现可疑病变后还需进一步运用色素染色、图像增强内镜、超声内镜等多种手段，综合判断病灶的组织学类型、水平边界以及浸润深度，将内镜诊断由存在诊断提升到定性定量的综合诊断，为早期胃癌治疗方式的选择提供更多依据。本文仅就早期胃癌的内镜综合诊断中需注意的问题及技术进展进行阐述。
一、胃内清洁
重视术前胃内黏液清洁，是白光内镜检查乃至所有形式内镜检查的前提，黏膜表面的泡沫和黏液会干扰内镜观察，并可能导致黏膜中微小病变的遗漏。因此，黏液溶解剂和消泡剂常被用作提高黏膜可见度的药物，其中常用的有链霉蛋白酶颗粒和二甲硅油。多项随机对照试验[3]表明，应用黏液溶解剂链霉蛋白酶后，受检者黏膜的可见度明显得到改善，该试剂亦可用于色素染色内镜和放大内镜检查。一项比较二甲硅油与安慰剂的随机对照试验[4]表明，应用消泡剂二甲硅油后,受检者胃中的泡沫量显著减少，并且该药在残胃患者中的消泡效果尤为明显。
二、系统观察
1.观察时间：早期胃癌的检出依赖于医师在内镜检查过程中拥有充分的观察时间和系统观察的意识。在繁重的临床工作中，有部分内镜医师为追求检查数量，而忽视了检查质量。已有多项研究证实，胃内观察时间与早期胃癌检出率有关。Teh 等[5]分析了837 例患者的内镜检查过程及结果，从插入内镜到取出内镜平均不到7 min 的内镜医师未发现早期胃癌，而平均花费7 min 或以上的内镜医师在443 例患者中发现了4 例（0.9%）早期胃癌。
2.观察侧重：胃癌漏诊的一个重要原因是内镜医师对胃腔的观察不足[6]。由于胃腔宽阔而弯曲的解剖特性，即使仔细观察也会存在盲点。特别是在切线方向的胃体前后壁以及从胃角到胃窦后壁的区域可能难以观察。此外，贲门小弯在顺镜下位于切线方向，倒镜时位于内镜后方，导致观察不佳。胃体大弯侧的病变可能隐匿于皱襞之间，在胃内充气不足时易被忽略。Yao 等[7]提出了胃内系统筛查方案，即在充分注气，利用水和消泡剂清除粘液后，系统观察胃内粘膜：从内镜插入胃内开始，正镜下开始拍摄胃窦、胃体中部及胃体下部4 个象限的内镜照片。然后，在倒镜下拍摄胃底和贲门的4 个象限，胃体中上部和胃角的3 个象限的内镜照片，共22 张内镜照片。从而实现地毯式扫查，避免盲区出现，以减少胃癌的漏诊。因此，树立内镜医师对胃内彻底、系统的观察意识，在实际内镜检查操作中注意对死角部位的观察，可以有效减少胃癌的漏诊。
白光内镜操作门槛低，是初步筛查胃内病变的首选。提高内镜医师对白光内镜下早期胃癌的识别能力，充分掌握早期胃癌在白光内镜下的表现特点，是早期胃癌诊断的关键。
自20 世纪70 年代以来，日本学者根据早期胃癌的发生、发展特点，将其分为分化型癌及未分化型癌，并不断总结其在白光内镜下的特点，便于操作者及时识别。首先，从病灶背景黏膜的判断出发，发生于萎缩肠化背景下的多为分化型癌，发生于胃固有黏膜的多为未分化型癌。其次，1962年，日本内镜学会提出了早期（0 期）胃癌的分型，0-Ⅰ型为息肉型；
0-Ⅱ型为浅表型，又分为0-Ⅱa 型（浅表隆起型）、0-Ⅱb 型（浅表平坦型）及0-Ⅱc 型（浅表凹陷型）；
0-Ⅲ型为溃疡型。在0-Ⅰ型和0-Ⅱa 型病变中，分化型癌比例高，未分化型癌比例低。0-Ⅱc 型病变在分化型癌及未分化型癌中均有存在，其中未分化型癌的凹陷面水平边界多较清晰，呈断崖状，病变发白或呈褪色调改变，伴有皱襞集中的病变，其皱襞变化急剧或有中断；
分化型癌大多色调发红，凹陷面的边界呈棘刺样，黏膜皱襞很少突然变化或中断，病变边缘大多呈隆起样改变[8]。只有充分认识了解早期胃癌的白光下特点，才能及时发现早期病变。因此，即使在内镜技术日新月异的今天，白光内镜依然是内镜诊断的基石。
一、图像增强内镜
图像增强内镜在广义上指，使用色素染料、光学和（或）电子染色技术以提高检查对比度的内镜技术。传统的色素染色内镜，通过局部喷洒染料（亚甲蓝、靛胭脂等）于黏膜表面，能更好地显示病变表面胃小区的变化，增强组织表面特征，增加病灶的辨识度。研究表明，色素染色内镜在检测早期胃癌和癌前病变方面具有一定优势。一项发表于2016 年的荟萃分析[9]显示，色素染色内镜检出早期胃癌及癌前病变的灵敏度为90%，特异度为82%。醋酸-靛胭脂染色内镜，将醋酸和靛胭脂依次喷洒，结合了2 种染色的优势，可以清晰勾勒出分化型早期胃癌的水平边界，然而对于未分化型癌而言，该方法无效[10]。对于没有放大内镜的基层医院而言，用好色素染色技术对早期胃癌的定性诊断和定量分析就显得尤为重要。
狭义的图像增强内镜，包括窄带成像技术、蓝激光内镜（blue laser imaging，BLI）、联动成像、智能分光比色内镜和自体荧光显像等虚拟光学或电子染色技术。窄带成像技术是通过滤光器将内镜光源中的宽带光谱过滤，仅留窄带光谱用于显像观察。其中，波长在400～430 nm 的蓝光易被平均峰值415 nm 的血红蛋白吸收，从而突出浅表黏膜血管网络；
波长525～555 nm 的绿光则可穿透至更深的黏膜区域。BLI 是应用一种短波长的窄带激光[（410±10）nm]和一种长波长的激光[（450±10）nm]作为光源。相较窄带成像技术，BLI 有“对比”和“明亮”2 种观察模式。BLI 的对比模式主要用于近观察视野和放大视野下观察病变微血管和微腺管的组织特征，而BLI 的明亮模式的白光成分略有增加，主要用于对比度增强的远距离观察[11]。
2016年，日本消化内镜学会、日本消化病学会、日本胃癌学会共同提出了简化的早期胃癌放大内镜诊断体系，该诊断体系通过观察病变与非病变之间是否存在边界、病变表面微血管结构、表面微腺管结构是否规则来诊断癌与非癌，故也称为VS分类系统[12]。该分类诊断体系建立，印证了放大内镜联合窄带成像技术或BLI 技术在早期胃癌定性诊断中的有效性。但对于未分化癌而言，由于其表面可有正常上皮残留，窄带光成像联合放大内镜的诊断仍具有局限性。
二、共聚焦激光显微内镜（confocal laser endomicroscopy,CLE）
通过静脉注射或表面喷洒荧光对比剂，CLE 可将扫描内镜图像放大1 000倍，在镜下实时观察胃肠道组织、细胞和亚细胞结构，具备即时活组织细胞水平显微成像功能，使活检部位更具针对性，亦被称为“光学活检”或“细胞CT”。最近的一项荟萃分析[13]表明，CLE 对所有阶段的胃癌前病变和早期胃癌的诊断中，其诊断胃肠化生的灵敏度为92%，诊断低和高级别上皮内瘤变的灵敏度为81%，诊断早期胃癌的灵敏度为91%。但在CLE 临床应用中，存在对胃黏膜整体形态观察不足、费用昂贵、检查时间长和荧光对比剂的潜在不良反应等弊端，故尚未在临床中推广普及。
三、超声内镜
早期胃癌内镜治疗术前需要对肿瘤的组织学类型、水平边界、浸润深度、是否存在溃疡进行充分评估。在所有因素中，有无黏膜下浸润是决定早期胃癌患者行内镜黏膜下剥离术或手术切除最关键的因素。目前，判断早期胃癌浸润深度主要依靠白光内镜和超声内镜。超声内镜可清晰显示胃壁层次结构，然而其在早期胃癌术前评估中的作用仍有争议。Lee 等[14]发现，与单纯白光内镜相比，超声内镜并不能提高判断早期胃癌浸润深度的准确率。我国的一项研究[15]表明，白光内镜和超声内镜判断浅表胃癌浸润深度的总准确率分别为73.8%（62/84）和81.0%（68/84），两者间差异无统计学意义（P=0.092）。84 例患者中20 例（23.8%）被白光内镜高估浸润深度,其中8 例（40.0%）经超声内镜检查后修正了诊断。
因此，对于浅表型胃癌，白光内镜可确定病变浸润深度者，白光内镜诊断准确率高；
白光内镜不能确定浸润深度者，联合超声内镜检查能提高诊断准确率，利于制定更合适的治疗方案。
近年来，基于卷积神经网络的人工智能技术在胃肠道肿瘤识别中已取得了显著的进步。Ikenoyama等[16]比较了卷积神经网络与内镜医师诊断早期胃癌的效率，卷积神经网络和内镜医生各分析2 940 张测试内镜图像的平均诊断时间分别为（45.5±1.8）s和（173.0±66.0）min。其中，卷积神经网络诊断早期胃癌的灵敏度、特异度以及阳性预测值和阴性预测值分别为58.4%、87.3%、26.0%和96.5%，而67 名内镜医生诊断早期胃癌的灵敏度、特异度以及阳性预测值和阴性预测值则分别为31.9%、97.2%、46.2%和94.9%。该研究结果显示，卷积神经网络的诊断灵敏度明显高于经验丰富的内镜医师，且诊断时间非常短。我国学者王智杰等[17]研究发现，利用卷积神经网络进行早期胃癌的诊断，其特异度、灵敏度、准确率上均优于内镜医师组，且除了能够实现早期胃癌的鉴别，还能标记早期胃癌的边界及范围，进一步辅助内镜医师对该可疑病灶作出合理诊断。由武汉大学研发的内镜精灵是一款可以同时实现监测盲区、识别病灶、采集图像、规范操作、提高内镜质量的基于深度学习技术的人工智能内镜辅助系统，目前在国内正逐步推广，在操作过程中可实时提示可疑病灶，从而减少漏诊、误诊，提高早期胃癌的检出率[18]。预计在不久的将来，卷积神经网络将作为内镜支持系统，辅助内镜医师检出更多早期胃癌病例。
随着内镜技术的不断发展，早期胃癌的诊断水平也在显著提升。内镜下评估应以白光内镜为基础，首先明确早癌的存在，进一步联合白光及图像增强内镜等检查技术判断病变的组织学分型及水平边界范围，必要时可行超声内镜检查，协助判断浸润深度，完成定性和定量诊断。有条件的医院，可联合人工智能作为辅助诊断以提高内镜的早期胃癌检出率。
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