李少杰，冯 昱，胡安安，李梦琪，吴志远
（广东医科大学附属医院整形外科，广东 湛江，524000）
人口老龄化问题，伴随着社会的不断发展，受到了社会的日益重视，与此同时，老龄化问题也随着老年疾病的发病率而逐年增加。慢性创面通常被认为是由多种病因引起，经4周以上规范化治疗，伤口仍然无法愈合，甚至没有愈合倾向[1]。慢性创面的特点是其发生机理复杂，复发率较高、多学科涵盖，延不愈、疗程长，费用大、致残率高，给病人和家属带来了很大麻烦。慢性创面并不只是一种皮肤完整性变化，有的病人还同样伴有行动不便，造成生活无法自理，常需家属长期护理，对病人心理和家庭都带来了沉重负担。尽管慢性创面处理极为棘手，但通过近年来学者们的持续研究与探索，目前，在发病原因中、在发病机制和治疗上取得了一定积极的进展。
慢性创面有多种原因，因发病的原因而异，临床上主要有创伤性溃疡、糖尿病性溃疡，恶性溃疡等、静脉性溃疡，缺血性溃疡等、感染性溃疡，放射性溃疡和压力性溃疡，其中静脉性溃疡为多、压力性溃疡，糖尿病性溃疡为3种常见类型，约占慢性创面患者70%[2]。据2008年国内流行病学调查和研究的结果表明，我国急性创面发生率已从67.5%下降到22.8%，糖尿病足创面发病率从4.9%升～33.3%之间[3]。糖尿病所致创面已成为慢性创面形成的一个重要原因，糖尿病足在50岁以上糖尿病患者中发病率为8.1%，糖尿病足溃疡（diabetic foot ulcers,DFU）的死亡率每年为11%，而截肢患者死亡率为22%[4]。据预测，到2024年，全球糖尿病患病人数将达6.93亿人次[5]。
目前的创面修复理念及敷料的开发主要基于湿性愈合理论，即保持适宜的创面湿度有利于创面愈合。创面愈合速度受到创面类型，病理学条件及敷料种类的影响，敷料是一种暂时性的皮肤替代物，能对创面起保护，止血及预防感染的功能。随着创面愈合研究的深入，传统敷料功能过于单一，并不能满足慢性创面愈合过程的需要。新型功能性敷料应运而生，弥补传统敷料之缺陷。新型敷料受到广大医护人员青睐，然而如何选择敷料是临床医师面临的难题。本文将对多种新型创面敷料的功能及研究进展进行阐述，对新型功能性敷料的临床应用提供一些思路和帮助。
由于慢性创面通常为多因素导致的，未了提高治疗的效果，在治疗上多采用有针对性的综合治疗，包括保守治疗、全身营养支持、基础病治疗及手术治疗。目前，临床上常用创面保守治疗方法有高压氧，激光为主、电刺激作为物理治疗的代表，负压封闭治疗技术等，生长因子治疗等，以富血小板血浆作为生物治疗的代表，多种人工合成新型敷料处理等[6]。
1.1 生长因子
生长因子对创面愈合有重要影响，慢性创面的难愈合与生长因子的降低有关[7]，从而在创面愈合过程中起着举足轻重的作用，适当浓度生长因子，加快促进创面愈合[8]。Werner等[9]研究阐述了表皮生长因子、血管内皮细胞生长因子等生长因子在创面愈合过程中发挥的作用。临床上常使用的有重组人表皮生长因子类药物和重组牛碱性成纤维细胞生长因子等。重组人表皮生长因子类药物能诱导分化成熟表皮细胞反转为表皮干细胞，加快创面肉芽组织产生，上皮细胞增殖，从而有利于创面愈合，减轻瘢痕增生。重组牛碱性成纤维细胞生长因子类药物在损伤上皮细胞中具有一定趋向活性作用，激发成纤维细胞及上皮细胞的增殖分化，促进了新生毛细血管生成，增加肉芽组织毛细血管的数量，增加血流量，促进血液循环，并形成保护膜包覆创面，阻断创面继发感染。临床上如何使生长因子尽可能长的维持创面活性，亦为目前亟待解决的问题。
1.2 富血小板血浆（PRP）
富血小板血浆（platelet-rich plasma）由自体静脉血离心分离得到，取自自体静脉血的血小板浓度至少比基础血浆高两倍，血小板激活以后，能释放大量生长因子，包括血小板因子、血小板源性生长因子、结缔组织生长因子、表皮生长因子、成纤维生长因子、血管内皮细胞生长因子等[10]。研究证明，这些生长因子能够促进皮肤愈合，且各因子间协调效果较好[11,12]。PRP应用于创面修复有其独特的优势，①PRP来着于自身静脉性，避免了外源性的免疫排斥反应。②所包含的生长因子的浓度于正常的生理浓度接近，能够充分发挥各生长因子间的协调作用。③制作方便，成本低。④目前还未发现对机体的不良反应和毒副作用。
1.3 负压封闭引流技术（VSD）
近年来，随着负压封闭引流技术（vacuum sealing drainage）的引进，为治疗各类感染和难愈性创面提供一种新型，高效的手段。VSD是利用真空装置使伤口处形成负压这一密闭条件，保持湿润的环境，去除渗出物，减轻水肿，从而加快伤口修复的速度。VSD具有以下优点：①清除创面渗出物和坏死组织。②缓解创面水肿和炎性反应，改善伤口微循环。③促进创面血液循环、促进肉芽组织的生长。XinXue等研究者表明，VSD对软组织伤口患者的治疗效果显著，可有效缩短伤口愈合时间，降低炎症相关指标[13]。
敷料用作暂时性皮肤替代物[14]，对创面的愈合起着至关重要的作用。传统敷料也称为被动伤口敷料，如纱布之类，棉垫及绷带都是由动物毛类或者植物纤维制成的，尽管它具有止血和吸收伤口渗出物的功能，但该敷料存在明显缺点，不能维持创面愈合合适环境、病菌更容易穿透敷料，引起创面感染、换药增加了病人的疼痛、破坏新生肉芽组织等。随学者对慢性创面的深入研究，对敷料也有要求，理想敷料要有一下性能：①为伤口愈合提供适宜的环境。②创面渗出物吸收，使创面不受细菌的感染与污染。③生物相容性好，对人体组织没有毒副作用，清除无痛，易于替换。④刺激生长因子的释放，加快创面愈合。为达到上述要求，目前，国内外主要集中在水凝胶类，壳聚糖，海藻酸盐、银离子和胶原蛋白及其他衍生敷料人工等方面的研发。
2.1 水凝胶类敷料
水凝胶是一种能溶于水，具有亲水性的高分子材料，水凝胶由于其化学上具有可调谐性、物理与生物学特性及能吸附并滞留大量水分的三维交联聚合物网络，引起了人们日益广泛的关注[15]。高含水量及水凝胶力学性能使得水凝胶能兼容大部分活组织，并且提高愈合过程。亲水凝胶使伤口床处于潮湿状态，提供非粘附的环境，它具有溶胀能力，帮助伤口吸收渗出液[16]。水凝胶敷料是功能性创面敷料之一，与传统敷料相比，能使创面保持湿润，且不断吸收创面渗出物通过壳聚糖、多肽类和其他制备水凝胶可以得到及时降解，避免了敷料更换过程中产生的二次损伤。更为重要的是一点，可采用结构设计与功能整合相结合的方法，使水凝胶敷料具有更加优异的特性，继而对创面愈合各过程起着决定性作用。Ding等[17]利用单宁酸与天然鸟苷，制备了一种以动态硼酸酯为主的超分子软水凝胶，研究发现，这种水凝胶在抗菌，抗氧化和粘合等方面都表现出了优良的性能，能在3天内被降解，并且在小鼠皮肤全层损伤创面模型上加快创面愈合。Qian等[18]以壳聚糖、丝素蛋白、PRP等复合材料为原料，制成可注射水凝胶，适用于糖尿病创面愈合。这种水凝胶能保护PRP不被酶水解而继续释放PRP，并在2型糖尿病大鼠模型及大鼠皮肤缺损模型上证明了加速胶原蛋白沉积的作用、血管生成及神经修复，促进创面愈合。
Gao等[19]将硫酸锌（TA）和庆大霉素（GM）等制备成具有强粘附活性的抗菌和自愈水凝胶（G-PTA）。它提供庆大霉素的氨基和羟基与硫酸锌的羧基侧链之间的氢键产生作用。合成的水凝胶表现出较强的粘附力及自愈特性。G-PTA水凝胶可以持续释放抗生素，且随硫酸锌降解而显示持久抗菌作用，由此进一步缩短了治疗时间，促进伤口感染模型中组织的再生。
2.2 壳聚糖衍生敷料
壳聚糖（chitosan）又称壳多糖、几丁聚糖，化学名称聚葡萄糖胺（1-4）-2-氨基-β-D葡萄糖[20]，是甲壳素N-脱乙酰基的产物，来自真菌细胞壁、植物及动物外骨骼，它是一种碱性多糖，在自然界含量很高，是一种白色粉末或者片状固体。近年来，研究主要围绕壳聚糖抗菌作用展开，但是对于病原菌的具体机理仍不明确。探讨最多机理为带正电荷壳聚糖分子在带负电荷细胞膜上静电作用，导致细胞通透性变化，细胞膜溶解[21,22]。另一种机制是壳聚糖的水解产物与微生物DNA之间的相互作用，通过抑制mRNA来应用于蛋白质的合成[23]。Champer等用电子及荧光显微镜对壳聚糖聚集体包被细菌细胞进行了观察[24]。由于壳聚糖沉积，细胞壁变厚，且包覆有一层附加泡状结构。外膜厚度使营养物质不能进入细胞内，还使代谢产物不能排出体外。与纤维素相比，壳聚糖是一种公认的潜在功能生物材料。
Guo等[25]基于季铵壳聚糖（QCS）和单宁酸（TA）制备出可注射季铵壳聚糖/单宁酸水凝胶（QCS/TA）。这种水凝胶以QCS与TA的动态离子键及氢键交联为主，由此使水凝胶具有优良的可注射性、自愈性强，粘附性好。由于TA与QCS内在抗氧化、抗菌，止血能力强，这种水凝胶显示了优良的活性氧清除活性，具有广谱抗菌能力，及快速止血能力。Wahid等[26]通过戊二醛交联，将新型细菌纤维素（BC）和壳聚糖（CS）制备成半互穿网络（semi-IPN）水凝胶。这种凝胶稳定性显著优于新型细菌纤维素膜或者单独壳聚糖凝胶，并对革兰阳性菌，革兰阴性菌均有较好的抗菌效果，抗菌效果和BC、CS含量比例有关。
海绵为泡沫状固体结构，因其高孔隙率，能吸附大量液体。壳聚糖海绵除了抗菌性能，也被广泛应用于伤口敷料中，能吸附伤口渗出物，促进组织再生。Mi等[27]采用浸泡-沉淀相转化法制备海绵状不对称壳聚糖膜。因壳聚糖具有内在抗菌性能，海绵状膜在创伤敷料中显示了其需要的诸多优势，例如，透氧性优良、控制蒸发失水、促进液体的排出能力，同时抑制外源微生物的入侵。另外大鼠伤口组织学检查表明，真皮内上皮形成率升高，胶原沉积组织较好。
2.3 海藻酸盐衍生敷料
海藻酸盐属于多糖的一种，自然分布在藻类细胞壁及细胞之间黏胶质内，还见于某些产黏质荚膜假单胞菌，固氮菌及其他菌。在褐藻（也称为褐海藻）中，藻酸盐存在于它的细胞壁上，给藻类带来柔韧性强，结构牢固，以及当藻类与强海水波接触时，缓冲其不受潜在危害。在细菌内形成保护性胶囊，帮助生物膜[28]的形成，帮助细菌的粘附与定植。海藻酸盐为原料之一，由于具有生物相容性好、水含量高等优点，因而受到了人们的广泛重视[29]。藻酸盐敷料能吸附伤口液体的干燥形式，生成凝胶，给干燥伤口提供一个生理湿润环境，尽量减少细菌感染，从而有利于迅速地再上皮化以及肉芽组织的生成。但是，单用藻酸盐作伤口敷料还不足以防止细菌感染并增强其生物活性，尤其是慢性创面的愈合。藻酸盐因其局限性，在接触生理环境的过程中，藻酸盐可以凝胶化，形成更柔软的结构，因而限制了它用于软组织再生的可能性，并变得不再适用于承重身体部位有关的使用场合。所以近年来海藻酸盐复合敷料的研究日益深入，不但机械性能较好，且有附加愈合能力，促进较好的组织再生。
Zhao等[30]通过将JK-1分子（一种PH依赖性H2S供体）加入海藻酸钠（SA）海绵中，制备出具体硫化氢（H2S）释放特性的功能性海藻酸钠（SA）敷料（SA/JK-1）。SA/JK-1使创面有一个潮湿，保护性愈合环境，能够在酸性PH值环境中，通过吸收创面渗液而不断释放H2S。SA/JK-1既显示了较好的细胞相容性，并提高成纤维细胞增殖迁移能力。在全层皮肤缺损模型中，结果显示SA/JK-1能明显改善伤口愈合过程，加强肉芽组织的形成。
蜂蜜被用作古代自然的伤口愈合剂，因蜂蜜的抗菌特性，近年来广泛用于皮肤伤口严重感染。Ttang等用蜂蜜掺杂在海藻酸盐-聚苯乙烯基静电纺丝的纳米纤维膜上[31]发开有效伤口敷料，最后，通过实验验证了蜂蜜负载纳米纤维对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的抑菌活性，并对其抑菌效果进行了评价，有望进行进一步的研究用于慢性创面。大鼠水凝胶体内评价结果表明，相对于需8天才能使伤口痊愈的不含蜂蜜藻酸盐水凝胶而言，伤口痊愈需要7天。这一研究结果说明由于过氧化氢运输，蜂蜜在水凝胶内存在，刺激血管生成，促进成纤维细胞生长。水凝胶增强了伤口的再上皮化，这从表皮的厚度可以看出。水凝胶的伤口愈合揭示了藻酸盐水凝胶和蜂蜜的协同作用[32]。
2.4 银离子衍生敷料
银离子具有广谱抗菌材料的特性，既抗菌，又杀菌。银离子引起人们重视的原因，由于银离子为长效杀菌剂，高温稳定，挥发性小。银离子抗菌活性已经被完全验证[35]。银离子由于具有防腐性能，是一种重要的抗菌剂[33,34],仅有极少数细菌表现出对该金属固有的抗性[35]。大多数细菌的细胞壁和细胞膜都是带有负电荷，银离子带有正电荷。由于电荷间的相互作用，银离子容易被细菌吸附，并约束细菌的活动，使细菌的生存环境紊乱失调，抑制其呼吸，最终导致细菌死亡。且银离子具有催化活性中心，光线照射下，氧气被活化，生成羟基自由基和活性氧离子等，它们可以损害微生物细胞增殖能力，对细菌有抑制作用或杀灭作用[36]。刘韬等研究（银离子敷料促慢性创面愈合效应）表明银离子敷料具有抗菌广谱、杀菌效率高、不易产生耐药性等优点。银离子敷料联合VSD有利于创面组织上皮化形成，对于减轻疼痛、创面恢复具有积极的作用。顾蓥璇等[37]研究证明银离子敷料中含有的聚乙二醇可为表皮生长提供湿润的环境，改善创面微循环。
银离子用于消毒和抑菌日益受到关注，利用新技术生产的纳米银产品，更是有着广泛的应用。纳米银材料作为抗菌银新制剂，它的作用机制与化学抗菌药有所不同，主要是透过细菌细胞膜银离子，阻断细胞呼吸关键酶等，抑制RNA和DNA的合成，破坏细菌蛋白质，有广谱杀菌作用，不容易出现耐药性。纳米银敷料是采用纳米技术制成的纳米银超细颗粒，和一般银敷料比较，接触面较大，杀菌效果比一般银敷料有显著提高[38],对于铜绿假单胞菌，金黄色葡萄球菌等、链球菌和其他许多细菌都具有强烈抑制作用。研究[39]发现AgNPs的直接相互作用可能诱发遗传毒性。研究结果证实，在AgNPs置于活细胞内的情况下，细胞膜将会破裂[40]。Jiang等[41]用魔芋葡甘露聚糖与壳聚糖进行交联，制得水凝胶，最后，将银纳米颗粒（AgNPs）掺入到水凝胶中。研究显示，该纳米复合水凝胶对伤口渗液有一定的吸收能力和自愈特性。用作载体的水凝胶对银离子的释放具有调节作用，减轻AgNPs细胞毒性，感染皮肤缺损大鼠模型，与对照组比较，应用AgNPs水凝胶敷料大鼠伤口愈合更快，炎症反应降低。
2.5 胶原蛋白衍生敷料
胶原蛋白是人体中最丰富的功能性蛋白质之一，与皮肤表面的蛋白质分子亲和力高、相容性好，生物降解安全性高，可被降解吸收，良好的粘附力具有低免疫原性。胶原在细胞中起到铆定，支撑等作用，同时，也给细胞提供了一个适宜的成长环境，在细胞迁移过程中、分化和增殖及其他行为也起了重要的作用[42]，因此，胶原敷料可以单独使用，也可以与其他材料联合使用，在许多领域[43]。Helary等[44]对不同密度胶原基质伤口敷料对慢性创面进行了研究和评价，对5-40mg/ml浓缩后基质进行了结构，机械性能试验、溶胀能力强，体内稳定性的评价。实验结果表明，致密胶原蛋白基质对于开发慢性伤口的药物伤口敷料是有前景的。较浓缩基质显示最佳溶胀能力，能吸收比它干重达20倍的水分，从而可以从其干燥形式中有效地加载抗生素。他们释放了有效剂量的抗生素，在3天内抑制金黄色葡萄球菌的生长。这些研究表明，致密胶原蛋白基质在研制慢性伤口药物伤口敷料方面具有潜力。Elghardbly等[45]研究改良胶原凝胶（MCG）敷料，并以慢性缺血性伤口猪模型为试验对象，对应用MCG不同创面内炎症因子，炎症细胞进行了观察、成纤维细胞和血管内皮细胞发生改变。结果表明：MCG能及时地控制炎症，促进组织增生和血管生成，使创面获得愈合。
传统伤口敷料作用单一，不能提供一个很好的微环境来支持创面愈合过程，致使慢性创面的临床治愈率不高，复发率较高。随着医学材料学的不断发展，使用新型材料制作敷料日益增多。研究新型医用敷料，就是为了强化与完善传统医用敷料的功能，给创面以合适的愈合环境和防护、吸收创面渗出物、使伤口不受污染，避免细菌感染等功能，促使生长因子释放，以加快创面愈合，使得它在多种慢性创面中得到了广泛的应用。总之这种新型敷料已在慢性创面治疗方面获得了一些成功，但是，也还存在着这样或那样的问题，例如，现在更多研究源于动物模型、组织模型等等都和人体有着明显的区别。怎样使研究深入到临床，有待进一步研究和试验。新型敷料有望实现慢性创面的个性化和精细化治疗，具有广阔的发展潜力和临床应用前景。
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