黎优优，王高玉，黄 艺，彭箬岩，唐川宁，吕 刚，尹飞飞，杜 江
（1.海南医学院热带转化医学教育部重点实验室，海南 海口 571199；
2.海南医学院-香港大学热带传染病联合实验室，海南 海口 571199；
3.海南医学院病原生物学系，海南 海口 571199；
4.国家卫生健康委员会病原系统生物学重点实验室，病原生物学研究所，中国医学科学院&北京协和医院，北京 100005）
沙粒病毒科（Arenoviridae）为单股负链分节段的RNA，沙粒病毒（Arenavirus）主要在西非和南美洲流行，可以跨越物种屏障从其啮齿类宿主传播给人类从而导致疾病，症状表现从轻度流感样综合征到严重和致命的人畜共患出血热。2008 年玻利维亚宣布全国进入“卫生紧急状态”，起因是检测出的一种叫查帕雷病毒的沙粒病毒感染造成了3 人死亡［1］。沙粒病毒中危害最为严重的拉沙热病毒在西非肆虐，爆发率和死亡率较高，对国家的公共健康安全、社会的稳定和经济的发展带来重大风险。沙粒病毒的调节主要与核蛋白（nucleoprotein，NP）和基质蛋白（matrix，Z）有关，这两种蛋白通过靶向调节多种细胞代谢途径，控制抗病毒免疫应答，因此它们是抗病毒药物开发中和病毒感染过程的重要靶点［2］。
啮齿类动物属于哺乳纲真兽亚纲中的啮齿目，啮齿目包括5 个亚目，包括松鼠形亚目、豪猪亚目、河狸亚目、鳞尾松鼠亚目和鼠型亚目［3］。目前，世界上现存的啮齿动物有35 个科、389 属、约2 700 种，占哺乳动物总数的43%，是地球上最大的哺乳动物种群［4］。啮齿动物分布广、物种多、繁殖能力强、多群迁徙的生存特点给它们提供了许多和人类互动接触的机会，例如直接接触动物体、动物粪便，或者间接方式，例如接触被啮齿类动物污染的水源，两种接触方式导致疾病的传播。国内外研究人员已经鉴定出30 多种存在在啮齿类动物中并能够感染人类的病毒［5，6］，研究结果中显示，沙粒病毒是造成危害最大且影响深远的病原体之一。
沙粒病毒是球型的、直径为50～300 nm 的病毒颗粒，它的包膜蛋白含有的密集的脂类，沙粒病毒基因组包含至少2 条单负义链RNA 片段，整个基因组约10.5 kb［7］。S 片段编码NP 核蛋白和糖蛋白前体，它们被进一步剪切成G1 和G2 包膜蛋白，L 片段编码病毒RNA 依赖的RNA 聚合酶L 蛋白和具有转录调控功能的Z 蛋白［7］。此外两栖类动物沙粒病毒基因组还包含M 片段，但缺少Z 蛋白编码基因［8］。沙粒病毒有五种结构蛋白，主要是核蛋白N、G1 蛋白、G2 蛋白、L 蛋白和Z 蛋白，各蛋白受其编码基因调控，含量最多的核蛋白N 受S 段调控，可形成结构紧密的核蛋白复合物［9］。
ICTV 在2020 年会议上更新了病毒分类报告，其中沙粒病毒科被归入布尼亚病毒目。沙粒病毒科共有50 种病毒，包含以下4 个属，分别是躄鱼病毒属、哺乳动物沙粒病毒属（Mammarenavirus）、哈曼特病毒属（Hartmanivirus）和爬行动物沙粒病毒属（Reptarenavirus），各属感染的主要宿主不同，Antennavirus主要感染躄鱼类，Hartmanivirus和Reptarenavirus主要感染蛇类，Mammarenavirus主要感染啮齿类动物［10］。目前的研究发现，导致人类感染沙粒病毒发生疾病的沙粒病毒主要分为两个群，分别是淋巴细胞脉络丛脑膜炎-拉沙病毒群（LCMV-LASV Complex，大陆沙粒病毒）和塔卡里伯病毒群（Tacaribe Complex，新大陆沙粒病毒），前者主要包括拉沙病毒（lassa virus，LASV）、淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒（lymphocytic choriomeningitis virus，LCMV），分别引起人类淋拉沙热和淋巴细胞脉络丛脑膜炎，后者主要包括呼宁病毒（junin virus，JUNV）、瓜纳瑞托病毒（guanarito virus，GTOV）、马秋博病毒（machupo virus，MACV）等，该群能引起人类出血性疾病［11］。啮齿动物宿主感染后长期携带病毒，可污染水和食物或通过粪便形成气溶胶传播，感染人类及其它灵长类哺乳动物，通常会引起严重的传染病暴发［12］。
3.1 沙粒病毒主要致病机制
NP 和Z 病毒蛋白是形成宿主抗病毒机制的主要因素，沙粒病毒利用宿主细胞机制来对抗宿主防御。具有显著多功能的病毒蛋白NP 和Z 已经进化出不同的协同机制来逃避病毒感染诱导的抗病毒状态，这两种蛋白都能够抵抗转铁蛋白受体1 介导的Ⅰ型干扰素的产生，从而抑制蛋白的表达，从而抑制先天免疫反应［2］；
并能够利用其灵活的构象和蛋白质之间复杂的相互作用来扩展病毒能够结合的宿主范围，从而形成它们的逃避策略，因此开发针对病毒蛋白NP 和Z 特异性抗病毒药物，并研究病毒对宿主产生逃避机制时这两种蛋白的功能十分重要［2］。
3.2 沙粒病毒所致疾病的流行病学特点
因为沙粒病毒的自然宿主主要是啮齿类动物，啮齿动物在当地的生态特征，例如分布情况，种群动态例如种群结构等与沙粒病毒引起的疾病的流行情况息息相关［11］。目前，除了塔卡里伯病毒在叶口蝠和孤星硬蜱中被发现以外，沙粒病毒科的其它病毒的自然宿主都是啮齿类动物［13］。
2012～2016 年期间，尼日利亚暴发的拉沙热导致共5 051 人感染，3 891 人死亡［14］。病原体LASV的天然宿主是分布在撒哈拉沙漠以南大片地区的多乳鼠，该种老鼠携带病毒的比率很高，同时拉沙热的传染性强，所以导致该区成为拉沙热的高发地区［15］；
LCMV 感染的宿主和传染来源小家鼠遍布世界各地，因此 LCMV 是沙粒病毒科中唯一的一个世界广布种，小家鼠携带LCMV 主要可导致人类感染淋巴脉络丛脑膜炎，我国LCMV 只有血清学结果，少有本病，在哈尔滨和北京有散发病例报道［15］；
1958 年在阿根廷壮暮鼠发现的JUNV，导致人的病毒出血热；
1990 年萨比埃引起巴西出血热，但未确定其宿主；
造成2008 年在卢约出血热的是卢约哺乳动物沙粒病毒，5 例病例中4 人死亡，病死率80%［16］。
由不同沙粒病毒引起的疾病的临床表现不同，共同的症状是持续发热，头痛、肌痛、乏力、感觉迟钝，之后不同的疾病出现不同的症状。LCMV 感染通常为隐性感染，主要包括流感型和无菌性脑膜炎型。流感型主要表现为一系列流感样症状，如发烧、食欲不振、疲劳、头痛、肌痛等。脑膜炎型可持续数周，刚开始与流感样症状类似，但伴有呕吐和脑膜炎的表现［17］。JUNV 引起的阿根廷出血热，男性较多，MACV 造成的玻利维亚出血热，二者的症状相似，MACV 病死率为10%～20%［18］。拉沙热主要在西非流行，该疾病表现为沙粒病毒感染的共同常见症状，严重者可出现出血和休克［19］，宿主动物与人之间以气溶胶的形式传播方式，被感染动物的粪便、尿液、唾液等分泌物与黏膜或受损的皮肤接触也可引起人类感染。沙粒病毒的检测需靠病原学检查。在病毒感染的急性期，主要利用间接免疫荧光检测尿液、血液和痰液中的病毒抗原，早期检测血中IgM 抗体有助于早期诊断。以往针对沙粒病毒导致的疾病的治疗方案主要以对症治疗为主。研究表明，法匹拉韦对沙粒病毒科中的多种病毒具有良好的抗病毒效果，但尚未应用于临床［20］。
目前，针对沙粒病毒缺乏批准的疫苗。2014年，Zapata 等［21］在豚鼠和猴体中试验针对LASV 的疫苗显示出了100%的免疫保护，减毒疫苗ML29是通过将莫佩亚病毒的非致病性 L RNA 和 LASV Josiah 毒株的SRNA 进行重组构建，但由于其未确定的安全性，仍未投入使用。控制传染源例如灭鼠是预防沙粒病毒感染的主要办法，沙粒病毒宿主和感染的病人接触的人群是高危人群，例如啮齿类动物饲养者、医护人员等，都应做好防护，避免与病毒的直接接触。淋巴细胞性脉络丛脑膜炎、拉沙热和玻利维亚出血热的自然宿主是家鼠。社区疾控应做好相应的防控措施。
沙粒病毒科的多种病毒在世界范围内和人类疾病有关，但我国仅有啮齿类动物宿主携带温州病毒（wenzhou virus，WENV）和人感染LCMV 的个别报道［19］，LCMV 感染只有血清学检测结果。沙粒病毒在感染其自然宿主时，通常是不引发宿主疾病的，但当其通过动物宿主传播给人类后，均可以引起人类严重的致命的疾病，例如西非的LASV［22］、JUNV［23］，GTOV［24］、在巴西和美国流行的巴西出血热［25］、MACV［26］，以及2008 年在澳大利亚器官移植感染死亡病例中鉴定出的Dandenong virus 等［27］。虽然LCMV 在我国只有血清学结果，但是在美国、英国、法国等均有LCMV 感染的病例报道［28］。
沙粒病毒中与人致病性相关的主要是哺乳动物沙粒病毒属，该属目前包括35 个种，目前除了TCRV（塔卡里伯病毒群Tacaribe Complex）在叶口蝠和孤星硬蜱中被发现以外，其它病毒的自然宿主都是啮齿类动物。2014 年Malmlov 等［29］研究发现佛罗里达中部9 地区携带TCRV 的主要是阿提伯斯蝙蝠的孤星蜱，但后期研究中发现，未存在阿提伯斯蝙蝠地区的孤星蜱也分离出与最初分离病毒有区别的TCRV，同时Ashley Malmlov 在特立尼达研究现了沙粒病毒在食果蝙蝠中传播的血清学证据，但没有分离出病毒，也没有在蝙蝠体内检测到病毒RNA。Morita 等［28］通过血清学筛查发现在我国福建、哈尔滨、北京等地区，多种鼠科啮齿类动物的血清对LCMV 抗体反应呈阳性。2014 年，中国疾病预防控制中心在浙江省部分地区对8 种啮齿动物进行病毒筛查，发现存在新的沙粒病毒群［30］，并且命名为WENV。2019 年在云南省的黄胸鼠检测分离到了温州哺乳动物沙病毒［31］，该病毒于2016 年在老挝证实可引起人类流感样症状。2020 年尹飞飞等在海口道客村的褐家鼠中发现WENV 的变异株。杜江等在云南、浙江、湖南的家鼠属中发现的新型的沙粒病毒，和东南亚地区引起人发热病例的WENV病毒变异体具有87%以上的同源性，这个新簇与其它沙粒病毒同源性低于29%，同时该团队报道了国内首个LCMV 病毒全基因组，并首次在三趾跳鼠中发现沙粒病毒［32］。
2016 年Blasdell 等［30］在东南亚地区，泰国和东柬埔寨的多种啮齿目动物中发现了WENV 的遗传变异型。Ogbu 等［33］研究报告称，西非每年的临床感染人数约为10 万～30 万，约有5 000 人死亡。2019年1 月1 日～2 月10 日，因为拉沙热病毒感染，尼日利亚拉发生拉沙爆发疫情累计病例327 例，死亡72例，病死率达到了22%，给尼日利亚造成了严重的损害［34］。针对沙粒病毒感染建立的相对的诊断方法，但由于沙粒病毒感染后的临床表现缺少特异性，同时拉沙病毒序列多样性导致诊断方法有限，诊断方法的建立仍然存在着巨大的挑战。
2020 年Hadas Cohen-Dvashi 研究tfr 的衍生物1sAD（结合致病性乳腺病毒糖蛋白）中和沙粒病毒的GP1 结构域实验，并将该糖蛋白命名为Arenacept，Arenacept 中和了所有四种携带糖蛋白复合物（GPCs）的拟型病毒，成为能够中和多种嗜TfR1 的哺乳病毒的有前景的试剂［35］。2018 年Okwor 等［36］报告了1969 年～2016 年期间从7 个西非国家和9 个其他国家返回的33 例输入性LASV 病例，在已知预后情况的3 位患者中发现总共有39%死亡。2020年Sebastien 等［37］通过meta 荟萃分析，1969 年～2020年来自25 个国家的291 项LASA 流行记录，人类总病死率为29.7%，LASV 感染的合并流行率在人类中为8.7%，在啮齿动物中为3.2%，在其他哺乳动物中为0.7%。
从各种研究结果可知，在国内外对于沙粒病毒基因组结构以及致病性、致病机制、流行病学特点均有了一定的了解和研究，但沙粒病毒在动物宿主中传播的特点以及与人类的相互作用机制仍需进一步了解。随着实验室检测技术的快速发展，新的沙粒病毒不断被发现，随着全球传染病流行特征的不断变化，多种致病性和公共卫生学意义尚不明确的沙粒 病毒也引起人们的关注。鼠类经常与人类密切接触，但是对野鼠体内存在的未知病原体无无法及时把握以及防控，同时近几年生态环境的不断恶化，新的沙粒病毒致命传染病出现，沙粒病毒类型的增加，各种各样的疾病的爆发促使需要清楚地了解这种疾病，尽早做出预防和控制研究。随着社会发展，病毒检测技术也越来越成熟。林珊珊等［38］在针对新近发现的沙粒病毒中哺乳类动物沙粒病毒属中的琉球病毒、索尔韦齐病毒、苏里斯病毒研究中，建立了实时荧光定量RT -PCR 检测方法，可有效扩增检测病毒 RNA 靶标，在疑似疫情发生后有助于进行快速的筛查检测。
在治疗方面，免疫黏附素是一种很有前途的治疗试剂，已成功地应用于临床治疗各种非病毒病理疾病。这种使用宿主源性受体治疗的方法有可能有效地对抗其他人畜共患病毒，因此成为构建广谱和强效免疫治疗药物的一般方法。因此深入开展对国内携带沙粒病毒的情况进行系统性的筛查分析，明确流行病学和临床意义，掌握其病原学和流行病学特点，为进行与沙粒病毒相关的突发传染病的预警和溯源工作奠定基础十分重要。
作者贡献度说明：
黎优优，杜江：沙粒病毒文献检索，参与选题和设计，文章主要的撰写和文章修改；
王高玉，黄艺，彭箬岩：沙粒病毒基本信息的相关文献查阅；
唐川宁，吕刚，尹飞飞：参与资料的分析和解释。
所有作者声明不存在利益冲突关系。
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