郭天扬，高峰
江苏省中医院检验科，江苏南京 210029
糖尿病是一种严重威胁人类健康的慢性疾病，国际糖尿病联盟在2021 年发布数据显示，全球成人糖尿病患病人数高达5.37 亿，并且患病人数不断激增[1]。糖尿病患者随着病程的进展，其中约有1/4 最终会发生糖尿病肾病[2]。糖尿病肾病是世界范围内已知的引起肾功能不全最终导致肾衰竭的最常见原因[3]。因此，控制糖尿病进展、预防糖尿病肾病的发生显得尤为关键。有研究显示，糖尿病肾病患者体内存在凝血因子激活和纤维蛋白溶解异常状态，发生血栓的风险增加。这会造成肾小球细胞外基质增多，直接导致肾小球滤过率减退[4]。本研究回顾性分析2021 年12 月—2022 年11 月江苏省中医院收治的104 例2 型糖尿病肾病患者的临床资料，观察不同水平白蛋白尿患者体内血浆血栓调节蛋白（TM）、纤溶酶-α2 纤溶酶抑制剂复合物（PIC）和常规凝血指标的变化，探讨2 型糖尿病肾病患者在不同疾病进展阶段下的凝血、纤溶异常的影响因素，作为临床判断病情与评估预后的参考。现报道如下。
1.1 一般资料
回顾性分析本院收治的104 例糖尿病肾病患者的临床资料，其中男54 例、女50 例；
平均年龄（56.1±11.9）岁。正常白蛋白尿组（UACR＜30 mg/g）40 例，其中男21 例、女19 例；
平均年龄（56±11.5）岁。微量白蛋白尿组（UACR 30～300 mg/g）33 例，其中男17 例、女16 例；
平均年龄（56.8±13.4）岁。大量白蛋白尿组（UACR＞300 mg/g）31 例，其中男16 例、女15 例；
平均年龄（56.2±11.7）岁。选择正常体检者30 名作为对照组，其中男15 名，女15 名；
平均年龄（55.5±12.1）岁。4 组研究对象的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。
1.2 纳入与排除标准
纳入标准：患者符合1999 年WHO 糖尿病诊断标准。排除标准：1 型糖尿病、其他肾脏疾病、恶性肿瘤、慢性肝炎、自身免疫性疾病、出血性和血栓性疾病以及近期使用过抗凝、抗血小板药物如肝素、阿司匹林等患者。
1.3 方法
所有研究对象均在室温下抽取晨起空腹静脉血，在真空采血管内注入0.3 mL 含0.109 mol/L 枸橼酸钠溶液。3 500 r/min 离心5 min 分离血浆，用于TM、PIC、PT、APTT、FIB、TT 和D-二聚体的检测。使用Shinei2900 全自动化学发光免疫分析仪检测TM、PIC，检测试剂采用广州万孚生物技术股份有限公司所生产的配套试剂。使用STARMAX 全自动凝血分析仪检测PT、APTT、FIB、TT 和D-二聚体，检测试剂为法国STAGO 公司原装配套试剂。所有检测均严格按照说明书进行，室内质控保证质量。
1.4 观察指标
对比4 组血栓调节蛋白（thrombomdulin, TM）、纤溶酶-α2纤溶酶抑制剂复合物（plasmin-α2-plasmininhibitor complex, PIC）、凝血酶时间（thrombin time, TT）、凝血酶原时间（prothrombin time, PT）、活化部分凝血酶原时间（activated partial thromboplastin time, APTT）、纤维蛋白（fibrin, FIB）和D-二聚体（D-Dimer, DD）水平；
分析尿微量白蛋白/肌酐比值（albumin/creatinine ratio, UACR）与各指标间的相关性。
1.5 统计方法
采用SPSS 22.0 统计学软件处理数据，符合正态分布的计量资料以（±s）表示，进行t检验；
变量间的相关分析采用Spearman 相关性分析，P＜0.05 为差异有统计学意义。
2.1 4 组研究对象临床检测结果比较
与对照组相比，正常白蛋白尿组FIB 水平升高，微量白蛋白尿组TM、PIC、FIB 水平升高，大量白蛋白尿组TM、PIC、FIB、TT、D-D 水平升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。与正常白蛋白尿组相比，大量白蛋白尿组TM、PIC、FIB、TT、D-D 水平升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。与微量白蛋白尿组相比，大量白蛋白尿组TM、FIB 水平升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。
表1 4 组研究对象临床检测结果比较±s)
表1 4 组研究对象临床检测结果比较±s)
注：*表示与对照组比较，P＜0.05；
△表示与正常尿白蛋白组比较，P＜0.05；
#表示与微量尿白蛋白组比较，P＜0.05
2.2 糖尿病肾病患者UACR 与各指标间的相关性分析
糖尿病患者的TM、FIB 和D-D 的水平均与UACR 呈正相关关系（r=0.574、0.475、0.457）。
糖尿病肾病由于存在以高血糖为特征的代谢功能紊乱，容易导致高血压、肾小球滤过率减退、肾损伤等多种临床症状，若未及时诊断治疗，可能进展为终末期肾脏病，使患者的健康受到极大的威胁[5]。糖尿病肾病发病机制复杂，全身慢性炎症反应、凝血纤溶系统异常激活、血管内皮细胞损伤共同参与其中[6]。根据相关研究显示，2 型糖尿病患者体内长期存在着轻度的慢性炎症反应，使胰岛素受体被抑制，胰岛素受体底物酪氨酸磷酸化，从而导致机体发生胰岛素抵抗，引起脂联素水平降低[7]。脂联素能够减轻血管内膜的炎症反应，并且起到保护作用，阻止糖尿病引起的血管病变[8]。当脂联素缺乏时，血管内膜容易受到损伤，同时释放大量凝血因子，造成凝血系统激活，使机体凝血和纤溶状态发生改变，血液呈现高凝状态[9]。
TM 是一个由血管内皮细胞产生，附着在细胞表面的跨膜糖蛋白[10]。当人体内的凝血酶与血栓调节蛋白相结合时，凝血酶的凝血活性受到抑制，蛋白C 的活性也被进一步激活。所以TM 具有增强抗凝、抑制血栓形成的作用[11]。当血管内皮细胞损伤时，TM 就会水解进入血液中，导致TM 水平升高，这会造成体内抗凝效应减弱，高凝状态下又会加重血管内皮细胞损伤[12]。因此TM 是血管内皮细胞损伤的标志物。本研究结果显示，微量白蛋白尿组、大量白蛋白尿组与对照组相比，TM 的检测结果显著升高（P＜0.05），提示糖尿病肾病患者体内的TM会随着病情的加重而显著升高。这也表明糖尿病肾病患者体内存在一定的凝血激活状态和血管内皮损伤，其升高程度与病情的进展情况相关。
PIC 是纤溶系统激活时产生的纤溶酶与血液中游离的α2抗纤溶酶1∶1 结合而成的复合物。纤溶酶在体内有着极短的半衰期，不易直接检测。而PIC 在体内的活性保持稳定，是可以反映纤溶酶的生成、纤溶激活程度的指标[13]。当体内血液呈高凝状态时，纤溶酶原被激活，形成纤溶酶降解纤维蛋白原，可以溶解血栓，保持血管通畅，同时预防新的血栓形成[14]。糖尿病肾病患者由于长期的高血糖、脂代谢紊乱，促使内皮细胞线粒体内超氧化物大量产生，氧化应激反应增强，内皮细胞受到损伤。此时机体通过内外源性途径激活纤溶系统，PIC 体内浓度升高[15]。通过对该次临床结果的分析发现，与对照组相比较，微量尿白蛋白组、大量尿白蛋白组PIC 值升高明显（P＜0.05），这表明随着疾病进展，PIC 水平也进一步提升，凝血纤溶二者的平衡关系被打破。PIC 的变化过程与糖尿病患者的肾脏损伤程度有明显关系。
FIB 是一种相对分子质量为340 kD 的糖蛋白，在肝脏细胞内合成分泌，是人体内重要的凝血因子，同时也是急性时相反应蛋白，在凝血和纤维蛋白溶解中起着平衡作用[16]。D-二聚体是纤溶酶降解交联纤维蛋白时所产生的小片段碎片，其升高表明体内存在着凝血激活和继发性纤溶亢进的状态，提示体内存在血栓[17]。有研究表明，糖尿病肾病患者随着病情进展，其凝血功能也会相应紊乱，纤维蛋白原水平增加，D-二聚体水平升高，血液呈现高凝状态[18]。这也会促进肾小球内微血栓的形成，内皮细胞损伤，炎症反应加剧，导致微血管病变[19]。由于肾小球细胞外壁纤维蛋白沉积增多，使得内皮细胞进一步损伤，从而促进糖尿病肾病的发展[20]。本研究结果显示，与对照组相比，正常白蛋白尿组FIB 水平升高，大量白蛋白尿组FIB、D-D 水平升高（P＜0.05），这与先前的研究一致，可以反映糖尿病肾病患者体内存在着凝血功能紊乱。
综上所述，糖尿病肾病患者血浆TM、PIC、FIB、D-二聚体水平在初期波动变化不明显，随着疾病进展，水平逐渐升高，对于判断糖尿病肾病患者疾病的发生发展有着一定的临床分析价值。但是由于入组患者数量有限，仍然需要进一步具体分析论证。
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