蒋彬琪, 覃兆军
(三峡大学人民医院麻醉科, 湖北 宜昌 443000)
围术期神经认知障碍(perioperative neurocognitive disorders, PND)是一种老年患者手术麻醉后常见的神经精神并发症, 由原来的术后认知功能障碍(postoperative cognitive dysfunction, POCD)更名而来[1]。
根据DSM-5诊断标准, PND按发病时间分为5个亚类, 其中术后谵妄(postoperative delirium, POD)和术后神经认知障碍(neurocognitive disorders, NCD)对患者影响最大, 包括术后并发症增多、病死率增加、住院时间延长、住院费用增加等。
近年来大量的研究表明, PND的发病机制都涉及一个共同的系统——中枢神经系统(central nervous system, CNS)。
随着分子生物学技术的发展, 国内外学者致力于寻找可靠的神经生物标志物以对PND的预测、诊断、治疗及预后进行评估。
本文从神经损伤、神经毒性、神经营养、星形胶质细胞损伤4个方面总结了近年来在PND领域有价值的神经生物标志物研究进展。
1.1 神经丝轻链(neurofilament light, NfL)
NfL是神经丝蛋白的一个亚单位, 专门位于神经细胞质中。
神经丝蛋白赋予神经元结构稳定性, 存在于树突和神经元胞体以及轴突中。
在正常情况下, 轴突释放低水平的NfL。
在炎症、神经退行性病变、创伤等引起中枢神经轴突损伤时, NfL的释放会急剧增加[2]。
2018年Halaas等[3]对髋部骨折患者术后的脑脊液分析发现 NfL水平升高与POD相关, 并加速谵妄前的认知下降。
手术过程中对周围神经的损伤、麻醉的负面作用和全身生理反应可能是其潜在机制。
虽然纳入本研究的患者接受了脊髓麻醉, 但不能排除麻醉的毒性和/或血流动力学影响。
这表明, NfL释放和神经轴索损伤可能直接参与患者POD的病理生理过程, 是POD进展风险增加的原因。
近2年随着超灵敏定量分析工具——免疫磁化还原(the immunomagnetic reduction, IMR)和单分子阵列技术——的发展, 通过有效地测量血液中的NfL, 显示了脑脊液和血液中NfL之间的紧密关联, 血液NfL已被认为是反映神经轴突损伤过程的可靠指标[4]。
2020年Casey等[5]研究发现POD与血清NfL的关系呈剂量依赖关系, POD的严重程度与NfL水平成正比增加, 而且数据表明NfL水平增加可能与POD本身的发病机制有关, 并不依赖于炎症的变化。
麻醉或手术造成原发性神经损伤时, NfL被释放到血浆中, 其增加的程度与损伤的严重程度和临床结果相关。
对神经细胞损伤的高特异性, 使NfL与其他生物标志物相比提供了一个关键的优势, 这类似于心肌梗死后肌钙蛋白的释放, 它与心肌细胞的损伤程度密切相关。
NfL是未来研究PND的最有前途的生物标志物之一。
1.2 磷酸化神经丝重亚基-H (phosphorylated neurofilament heavy subunit-H, pNF-H)
pNF-H是CNS轴突的主要结构蛋白, 在健康患者的血液中检测不到, 对中枢神经损伤具有足够的敏感性, pNF-H表达增加与CNS损伤显著相关。
近几年的研究表明中枢神经损伤和POCD之间存在密切联系。
2017年Inoue等[6]分析得出血清pNF-H是预测腹部肿瘤手术患者发生POD的有效生物标志物。
2019年Zhang等[7]证实术前血清pNF-H增加是髋关节置换术患者发生POCD的独立危险因素。
Mietani 等[8]也证实pNF-H对诊断POD表现出较高的特异性, 并且与血脑屏障破坏的血浆标志物P选择素和内皮细胞黏附分子-1(platelet and endothelial cell adhesion molecule-1, PECAM-1)有很强的相关性。
这进一步阐明了在炎症状态下微循环血流异常和血脑屏障上的白细胞黏附可能导致血脑屏障通透性增加, 最终导致神经组织损伤。
血清pNF-H作为一种客观的PND神经生物标志物, 优于临床环境中的常规工具。
1.3 环状RNA089763
环状RNA(circular RNA, CircRNA)是一类闭合环状的 RNA 分子, 主要由不均一核RNA(pre-mRNA)通过可变剪切加工产生。
作为一类独特的非编码RNA(non-coding RNA, NcRNA), CircRNA具有共价闭合连续环的特点, 在抑制微小RNA(MicroRNA)的功能、调节RNA聚合酶的活性、结合相应基因的启动子序列以及影响相应基因的表达方面发挥着重要作用。
此外, 它还具有普遍性、保守性和组织特异性的特点。
在体内, 环状RNA主要以外泌体的形式运输, 外泌体可以通过血脑屏障进入血液循环。
同时, 与线性RNA相比, 不受RNA外切酶的影响, CircRNA的稳定性要高得多, 因此可以稳定地存在于体液中, 是一种有价值的新生物标志物。
研究表明, CircRNA参与调节中枢神经细胞的各种病理过程, 并介导帕金森病(Parkinson’s disease, PD)和阿尔茨海默病(Alzheimer disease, AD)等神经退行性疾病的发生和发展[9]。
2018年Wang等[10]首次发表了POCD与CircRNA相关的报道, 他们在POCD患者的血浆外泌体中检测到了候选环状RNA,以确定它们是否能够提供POCD相关调控因子的信息。
最终结果显示CircRNA 089763的表达在冠脉搭桥手术(coronary artery bypass surgery, CABG) POCD患者中显著增加。
2020年, Zhou等[11]基于老年非心脏手术患者血清样本进行了CircRNA芯片检测, 发现POCD的发生与术后第3天血浆CircRNA-089763水平呈正相关。
因此, 我们有理由相信血浆CircRNA-089763的相对水平参与了认知功能的改变。
此外, CircRNA-089763来源于线粒体基因组, 线粒体功能受损是POCD病理生理机制的一部分, 这将为POCD的研究提供新的方向。
CircRNA089763是未来预测POCD发展的关键生物标志物。
1.4 Tau蛋白
Tau蛋白是一种在神经元中高度表达的微管相关蛋白, 它调节轴突微管的稳定性。
在颅脑损伤患者的脑脊液中Tau 蛋白比正常人明显增高, 而且脑神经元受损程度和脑脊液中Tau 蛋白的浓度呈正相关。
2021年Ballweg等[12]对非心脏手术患者进行研究, 采用线性混合效应模型分析显示Tau蛋白的浓度变化与POD的发生率和严重程度有关, 并随着时间的推移与POD的症状一起缓解。
但是, 2021年Danielson等[13]发现了不同结果, 他们认为术后神经认知结果的好坏与脑脊液Tau蛋白浓度的变化无关。
仅从脑脊液Tau蛋白的浓度来预测POCD的发生仍具有争议, 而β淀粉样蛋白(amyloid-β, Aβ)/Tau的浓度比值似乎有更高的准确性。
Wu等[14]发现脑脊液Aβ/Tau的浓度比值与POCD有显著的相关性, 可以预测老年患者POCD的发生, 这可能因为Tau 蛋白的增加有增强Aβ毒性和记忆力损伤的作用。
1.5 神经元特异性烯醇化酶(neuron specific enolase, NSE)
NSE作为糖酵解酶, 特异地存在于神经元和内分泌细胞中, 有调节神经炎症和神经营养活性的作用。
血液中NSE水平的升高被看作是神经元损伤和大脑损伤的可靠指标, 在过去也一直被用于识别PND的可靠生物标志物。
而在2016年, Rappold等[15]分析手术后立即获得的样本没有发现升高的NSE与认知功能减退之间的关系。
2021年, Danielson等[13]发现大型骨科手术患者术后血清的NSE浓度比脑脊液中高65%, 这种显著的反向梯度变化在心脏手术患者中也被观察到[16]。
原因可能是血清NSE最初的升高主要来自于脑外, 如外周神经元或神经内分泌细胞。
并且老年患者的NSE水平与年龄相关, 年龄越大, NSE水平越高。
目前, NSE的血清学检测值对判断PND病情和预后的价值存在争议。
1.6 5-甲基胞嘧啶(5-methylcytosine, 5-MC)
5-MC是最常见的修饰碱基, 由甲基化酶在DNA某一特殊位点的胞嘧啶残基上加入甲基基团而产生, 这一过程被称为DNA甲基化。
在大脑中, DNA甲基化是调节海马神经元突触可塑性的关键, 从而影响学习和记忆。
目前, DNA甲基化可通过测定外周血白细胞5-MC水平来检测, 许多认知功能减退的疾病如AD都有血清5-MC水平变化的报道[17]。
2020年 Li等[18]首次提出DNA甲基化与早期POCD的发展存在关联, 他们发现POCD患者术后5-MC水平低于非POCD患者, 尽管2组患者术前5-MC水平相当。
外周血白细胞5-MC水平降低与早期POCD发生的相关机制尚不明确。
一种可能是围术期全身炎症在调节白细胞DNA低甲基化和POCD中起重要作用。
在手术和创伤情况下, 外周激活的免疫细胞通过血脑屏障迁移并渗入脑组织, 引起神经炎症并引发POCD, 因为炎症有很强的潜力诱导异常染色质修饰。
2.1 β淀粉样蛋白(amyloid-β, Aβ)
Aβ是由淀粉样前体蛋白经β-和γ-分泌酶的蛋白水解作用而产生的多肽。
人体内最常见的Aβ亚型是Aβ1-40和Aβ1-42, Aβ1-42具有更强的毒性, 且更容易聚集, 从而形成Aβ沉淀的核心。
临床上通过低浓度的脑脊液Aβ1-42水平来反应大脑皮质淀粉样斑块的沉积。
Idland等[19]提出术前低浓度的脑脊液Aβ1-42水平可预测术后3个月时的神经认知能力下降。
2019年Cunningham等[20]证实术前脑脊液Aβ1-42浓度是关节置换术患者POD的独立预测因子。
但是在影像层面, Klinger等[21]使用正电子发射断层扫描示踪剂18F-florbetapir直接测量手术后大脑中Aβ的沉积, 结果发现心脏手术后6周大脑皮质Aβ沉积与认知功能障碍之间没有联系。
2021年, Danielson等[13]研究数据也说明术前脑脊液Aβ1-42浓度与术后认知结果没有相关性。
如果用Aβ1-42作为单一的PND生物标志物仍有争议。
2.2 基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinases, MMP-9)
MMP-9是一类重要的Ⅳ型胶原酶, 参与大脑和血脑屏障中的许多生理和病理过程。
它可以降解基底膜的Ⅳ型胶原蛋白, 损伤血脑屏障中的紧密连接, 破坏其完整性, 同时释放信号激活炎性因子和趋化因子, 发挥神经毒性作用, 损伤皮质下环路等神经通路, 从而影响认知功能。
血清MMP-9水平已被证明与认知障碍的严重程度呈正相关[22]。
2016年Xie等[23]发现全麻下行髋关节置换术的老年患者术后各时间点POCD组血清MMP-9水平显著升高, POCD患者血清MMP-9水平与蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评分呈显著负相关。
2019年谢海辉等[24]在对全麻下接受肺叶切除术的老年患者研究中得到相同观点, 术后7 d血清MMP-9水平升高与认知功能下降显著相关, 提示MMP-9可能是POCD潜在的生物标志物。
BDNF作为神经营养因子家族的重要成员, 对CNS中神经元的存活、分化、生长发育、功能维持起重要作用。
BDNF在CNS中含量丰富, 并且可以穿越BBB, 血清BDNF水平与脑脊液水平相关。
近年来, 随着对PND 研究的不断深入, 临床研究发现 BDNF与PND有广泛的相关性。
神经递质信号的改变, 包括胆碱能活性的降低和多巴胺能活性的增加, 已经被证明参与了PND的发展。
BDNF可以促进胆碱能和多巴胺能神经元的功能和存活, 以及神经传递的增强。
由于BDNF减少而导致的神经传递的改变在PND的发生发展中起到一定的作用。
2019年Wyrobek等[25]对接受脊柱手术的患者进行前瞻性队列研究, 发现术中血清BDNF水平降低与术后不良的认知结果有关。
BDNF在前额叶皮质和海马中高度表达, 这两个区域对记忆功能、认知和行为至关重要。
手术和麻醉应激减少大脑BDNF信使RNA的合成可能是手术中BDNF水平降低的机制。
2021年Miniksar等[26]证实了术中血清BDNF是预测CABG患者PND有价值的生物标志物。
根据他们的研究结果, 心脏手术中过度的炎症反应、脑低灌注状态和麻醉诱导的中枢抑制效应可能导致了血清BDNF水平的变化。
4.1 胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein, GFAP)
GFAP是星形胶质细胞中的一种细胞骨架蛋白, 对大脑具有高特异性, 它会释放到脑外伤的成年人的血浆中。
过去, 血浆GFAP被看作可靠的POCD生物标志物。
Rappold等[15]在2016年发现血浆GFAP浓度升高与非心脏手术后1个月的认知能力下降有关。
近年来结果有所不同, 2019年Tomaszewski等[27]研究发现全髋关节置换术患者术后与术前相比, GFAP浓度没有升高。
2021年Ballweg等[12]在2项前瞻性队列研究中通过数据分析指出GFAP与POD没有相关性。
造成这种差异的原因还没有给出, 仍然需要更多的研究进一步探索。
4.2 S100β蛋白
S100β是一种钙离子结合蛋白, 主要由星形胶质细胞分泌, 不同浓度下对神经具有营养或毒性2种相反的作用。
它在脑脊液和外周血中的水平被认为是一种可靠的神经功能障碍生物标志物, 但是在PND领域的应用价值具有争议。
2016年, Silva等[28]研究发现血清S100β水平可显著预测术后21 d的POCD。
同年Rappold等[15]发现肩关节手术后S100β水平升高与认知功能减退没有关系。
2017年, Goettel等[29]也证实非心脏手术后的认知功能障碍与S100β无关。
原因可能是其他因素也会提高血清中S100β的浓度。
(1)脑S100β进入血清的通道受BBB的调节, BBB受损会增加血清S100β水平；
(2)表达S100β的细胞还有脂肪细胞、淋巴细胞等, 这些脑外细胞受损也会释放S100β；
(3)在促炎细胞因子的刺激下以及代谢应激期间, 星形胶质细胞释放的S100β会增加。
综上所述, 目前的研究发现NfL、pNF-H和BDNF 用于预测和诊断PND具有较高的特异性, 其他神经生物标志物的准确性仍存在争议或者仍待进一步的探索。
考虑到PND发病机制的复杂性和多因素性, 我们应该把目光从寻找单个最优的生物标志物转移到不同生物标志物形成的组合。
Posti等[30]通过以GFAP+H-FABP(heart fatty-acid binding protein)+IL-10为生物标志物组, 在轻度创伤性脑损伤患者中区分头颅CT阳性和CT阴性的敏感性可以达到100%。
未来, 我们可以将生物标志物组的理念运用到PND的预测和诊断中, 提高敏感性和特异性, 以利于早期发现和早期治疗。
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